3D打印點(diǎn)燃定制藥物市場(chǎng)，傳統(tǒng)藥企會(huì)被“革命”嗎？

來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)

在3D打印技術(shù)中，F(xiàn)DM（熔融沉積成型）是一種將熱熔性的線狀材料加熱熔化成形的方法。這一技術(shù)可用于生產(chǎn)定制藥物，它在制備特殊形狀的藥片、調(diào)控藥物固體存在形式比例、制備復(fù)方藥物制劑等方面存在明顯優(yōu)勢(shì)。

本篇報(bào)告介紹了FDM技術(shù)的最新進(jìn)展，并討論了其面臨的挑戰(zhàn)。只有制藥行業(yè)和藥店共同參與其中，才能將這項(xiàng)技術(shù)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，實(shí)現(xiàn)效益最大化。制藥公司可以大規(guī)模生產(chǎn)含有藥物有效成分的打印材料，同時(shí)保證質(zhì)量和安全性；而數(shù)字藥店可以根據(jù)特定的處方，將打印材料轉(zhuǎn)化為定制藥物。

商用的3D打印機(jī)必須滿足藥品制劑的衛(wèi)生要求，而且符合監(jiān)管和專利保護(hù)的規(guī)定。盡管這一技術(shù)的發(fā)展才剛剛起步，但3D打印藥物仍有望成為制藥領(lǐng)域有史以來(lái)最大的技術(shù)飛躍，而且如果進(jìn)展順利，這一目標(biāo)很快就會(huì)實(shí)現(xiàn)。

3D打印制藥：以自由成型的特性滿足個(gè)性化的需求
隨著工業(yè)革命的發(fā)展，尤其是在軟膠囊劑型出現(xiàn)后，大規(guī)模流水線生產(chǎn)改善了藥物治療方式。此后，盡管出現(xiàn)了現(xiàn)代化的工業(yè)設(shè)施，生產(chǎn)質(zhì)量也得到了提高，但制藥的基礎(chǔ)流程并沒(méi)有改變。

在過(guò)去的幾十年里，3D打印技術(shù)改變了人類生活的方方面面，成為第四次工業(yè)革命的重要標(biāo)志之一。近年來(lái)，該技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域也顯示出了應(yīng)用潛力。因此，世界各地的專家指出，經(jīng)過(guò)兩個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，制藥領(lǐng)域終于有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)重大的技術(shù)飛躍。

與傳統(tǒng)方法相比，3D打印技術(shù)在藥物制造方面存在獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗杂沙尚偷奶匦阅軡M足不同患者個(gè)性化的需求，為他們制備特殊形狀的藥片、調(diào)控藥物固體存在形式比例和釋放特性、配制特定劑量的藥物。此外，在口腔、皮膚和植入式給藥方面，3D打印機(jī)可以幫助生產(chǎn)復(fù)雜精細(xì)的給藥裝置。

然而，要將3D打印技術(shù)應(yīng)用于大規(guī)模的藥物生產(chǎn)并不容易。針對(duì)這一問(wèn)題，F(xiàn)DM打印機(jī)可能不是最佳的解決方案。其原因在于多個(gè)方面，例如，壓片機(jī)的速度是打印機(jī)的60倍。因此，3D打印機(jī)也無(wú)法達(dá)到工業(yè)壓片機(jī)的速度，但它們肯定有助于解決目前療法存在的問(wèn)題，通過(guò)補(bǔ)充或替代傳統(tǒng)的藥物生產(chǎn)方式，滿足藥物治療的個(gè)性化需求。

另一方面，對(duì)于藥店來(lái)說(shuō)，3D打印和手動(dòng)操作的速度差異可能沒(méi)有那么大。3D打印機(jī)可以連接多個(gè)終端，同時(shí)進(jìn)行多個(gè)任務(wù)，以加快整體進(jìn)程。目前，為滿足患者的個(gè)人需求，傳統(tǒng)藥店采用的手動(dòng)操作流程仍與數(shù)百年前相似。例如，他們無(wú)法控制藥物的釋放特性，定制特定的劑型，生產(chǎn)的藥物也無(wú)法達(dá)到藥典所規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而危及患者的安全。

3D打印過(guò)程的自動(dòng)化，尤其是FDM技術(shù)的高精確度，都使藥品打印過(guò)程更加安全。它還可以避免劣質(zhì)產(chǎn)品的出現(xiàn)，改善個(gè)性化藥物的質(zhì)量。

FDM是一種3D打印技術(shù)，常用于制造給藥裝置。原因在于打印機(jī)的成本較低，打印的高準(zhǔn)確度能保證藥品質(zhì)量，以及熱熔擠出技術(shù)早在十年前就應(yīng)用于制藥領(lǐng)域。

FDM 3D打印機(jī)的原理如下：線狀的原材料經(jīng)過(guò)加熱的擠出頭處受熱變軟，定向地落在平臺(tái)上的XY平面，冷卻成型。在打印好一層材料后，計(jì)算機(jī)控制打印機(jī)的平臺(tái)沿Z軸下降（或擠出頭沿Z軸上升），擠出頭開始在上一層之上繼續(xù)打印，如此往復(fù)直至形成一個(gè)三維產(chǎn)品。FDM常用的線狀打印材料為可生物降解的固態(tài)聚合物線材。

只有制藥公司和藥店共同參與，解決研究過(guò)程中遇到的問(wèn)題，才能讓3D打印產(chǎn)品真正進(jìn)入市場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)效益最大化。FDM 3D打印機(jī)攜帶方便，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，適用于從事復(fù)方的藥房。另一方面，制藥公司可以利用熱熔擠出法，大規(guī)模生產(chǎn)含有藥物有效成分的打印材料。這些中間產(chǎn)品最終轉(zhuǎn)化成個(gè)性化藥物，供藥店使用。

此外,3D打印個(gè)性化藥物可以解決遠(yuǎn)程醫(yī)療面臨的問(wèn)題(圖1)。作為醫(yī)療領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，遠(yuǎn)程醫(yī)療為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的應(yīng)用提供了更廣闊的發(fā)展空間。它充分發(fā)揮了大醫(yī)院或?qū)？漆t(yī)療中心的醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備優(yōu)勢(shì)，使醫(yī)生能夠?qū)︶t(yī)療條件較差地區(qū)的患者進(jìn)行遠(yuǎn)距離的診斷和治療。而3D打印技術(shù)可以根據(jù)虛擬處方打印藥物，讓傳統(tǒng)藥店實(shí)現(xiàn)數(shù)字化轉(zhuǎn)型。

盡管3D打印技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展迅速，首款利用3D打印技術(shù)制備的藥物產(chǎn)品——SPRITAM®(左乙拉西坦)已經(jīng)上市，但仍有一些技術(shù)和監(jiān)管上的問(wèn)題需要解決。

（圖1：有數(shù)字藥房參與的遠(yuǎn)程醫(yī)療）

FDM技術(shù)的多功能性：打印給藥裝置
最近發(fā)表的一篇科學(xué)報(bào)告稱，F(xiàn)DM 3D打印機(jī)可以制造多種不同的給藥裝置。在SciFinder中輸入“3D打印”、“FDM”和“藥物”等搜索詞，會(huì)發(fā)現(xiàn)從2014年到2018年，共有54篇相關(guān)論文發(fā)表，這表明了該技術(shù)的應(yīng)用潛力(圖2)。

（圖2：在SciFinder數(shù)據(jù)庫(kù)中，從2014年至2018年，共有54篇關(guān)于利用FDM技術(shù)打印給藥裝置的研究論文。）

大多數(shù)報(bào)告是關(guān)于口服劑型的研究，其中片劑占最大比例(63%)，其次是膠囊(11%)。在所有上市的藥物中，口服藥物占40%以上。能夠控制打印變量，是3D打印藥物的一個(gè)優(yōu)勢(shì)。

而FDM技術(shù)可以根據(jù)患者的個(gè)性化需求，精確配制不同的藥物。比如，利用3D打印制備個(gè)體化劑量的華法林鈉片，以及通過(guò)打印定制的嗎丁啉，增加藥物在胃中停留的時(shí)間，從而減少服用片劑的頻率。此外，在打印過(guò)程中，可以混合不同的聚合物，從而得到含多種藥物成分的藥品。比如，在打印多效藥物“polypill”時(shí)，加入酚咖片的有效藥物成分，最終可以調(diào)節(jié)藥物的釋放特性。

通過(guò)3D打印制備特殊形狀的藥片，可以有效提高患者的依從性。相關(guān)試驗(yàn)表明，患者愿意嘗試不同形狀的藥片，如甜甜圈形狀(圓環(huán))。糖果形狀的藥物可以提高兒童對(duì)于口服制劑的接受程度，而加入其他的聚合物可以幫助掩蓋藥物有效成分的苦味。控制藥片的形狀也有助于調(diào)節(jié)藥物的釋放特性，因?yàn)獒尫盘匦耘c藥片的表面積和體積有關(guān)。

（圖3：通過(guò)FDM 3D打印機(jī)制備的特殊形狀藥片）

另一方面，利用3D打印技術(shù)制備的膠囊具有更好的藥物療效。研究人員設(shè)計(jì)了多層片（兩種藥物層層相接）和兩類雙囊片，每種片劑含兩種不同的藥物成分，而且分高、低兩種載藥量。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種成分在藥片中獨(dú)立分層，沒(méi)有相互摻雜的現(xiàn)象。多層片中藥物的釋放與兩種藥物單獨(dú)的釋放相似，載藥量較高的片劑釋放略快，雙囊片中外側(cè)部分的藥片釋放完后，內(nèi)層部分的藥片才會(huì)釋放。這意味著利用FDM技術(shù)，可以制造多組分藥物，通過(guò)改變形狀等方式來(lái)調(diào)控藥物遲緩/緩釋特性。

其他利用FDM技術(shù)打印的制劑包括口腔膜劑和防護(hù)牙托。例如，阿立哌唑口腔膜劑通過(guò)多孔聚合物基質(zhì)加快了藥物的溶解速度；新型的個(gè)性化給藥裝置，形狀像防護(hù)牙托，其中含有丙酸氯倍他索，用于治療口腔炎癥。

此外，利用3D技術(shù)還可以打印用于皮膚給藥的粘合劑。比如，聚乳酸微針裝置能夠穿透豬的皮膚，并傳遞一種模型藥物。

在關(guān)于利用FDM技術(shù)打印給藥裝置的研究中，陰道環(huán)和植入劑分別占2%和7%(圖2)。比如，黃體酮陰道環(huán)的表面積或體積不同，會(huì)改變藥物的釋放速率；聚乳酸皮下植入劑可以持續(xù)釋放雙硫侖；含有吲哚美辛的乙烯-醋酸乙烯酯子宮內(nèi)避孕器也已設(shè)計(jì)出來(lái)。

在圖2中，其他復(fù)雜的給藥系統(tǒng)占6%的比例。例如，利用3D打印出的裝置，可以使核黃素片在胃酸中停留較長(zhǎng)時(shí)間，提高藥物吸收率，并確保藥物的持續(xù)釋放。雙囊片可以結(jié)合兩種藥物(利福平和異煙肼)，用于治療結(jié)核病。

因此，通過(guò)3D打印技術(shù)，我們可以制造多組分藥物，并通過(guò)改變其形狀和結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)控藥物的釋放特性。然而，雖然已經(jīng)有了相關(guān)的試驗(yàn)和報(bào)告，但關(guān)于這一課題的研究并不全面。治療眼疾的載藥隱形眼鏡、治療真菌感染的聚合釘狀物、治療禿頂?shù)慕o藥頭戴裝置，這些都是有待測(cè)試的新型設(shè)備。


FDM技術(shù)的適用性：藥品生產(chǎn)
正如前面所提到的，與選擇性激光燒結(jié)、粉末床等3D打印技術(shù)相比，在打印給藥裝置方面，F(xiàn)DM是目前研究最多的技術(shù)。因?yàn)镕DM打印機(jī)成本較低，操作方便，打印精度高，重現(xiàn)性好。MakerBot(美國(guó))、Multirap M420(德國(guó))和Prusa i3(捷克)是幾項(xiàng)研究中用到的打印機(jī)品牌，它們的過(guò)程變量，比如溫度、速度、填充率等，均與藥品生產(chǎn)變量有關(guān)。

盡管如此，對(duì)于此類制劑的應(yīng)用，目前還沒(méi)有一種可行的商業(yè)模式。最近的一項(xiàng)研究指出，為了滿足藥品生產(chǎn)的需要，制藥公司必須對(duì)商用機(jī)器進(jìn)行大量的改造。

（圖4：FDM 3D打印機(jī)）

在圖4中，a處的線軸帶有加熱融化后的載藥線狀材料，它通過(guò)導(dǎo)管連接到打印機(jī)上，之后經(jīng)過(guò)齒輪系統(tǒng)到達(dá)設(shè)備的噴頭處。但有時(shí)候，在打印過(guò)程中，線軸上的原材料沒(méi)有得到很好的保護(hù)，這可能導(dǎo)致線軸的交叉污染。

為了解決這一問(wèn)題，研究人員用一個(gè)封閉的隔層覆蓋整個(gè)線軸，并且持續(xù)加熱，以獲得更好的打印效果。儲(chǔ)存線狀材料的盒子可與3D打印機(jī)配套使用，防止材料受潮或受到灰塵污染。打印機(jī)外殼(圖4 b)也應(yīng)進(jìn)行密封，以防止污染物。

為了達(dá)到GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）的標(biāo)準(zhǔn)，所有與載藥線狀材料直接接觸的打印機(jī)部件，如噴頭，都應(yīng)用易于清洗的惰性材料制成。因此，不銹鋼是最合適的材料。與熱熔擠出機(jī)類似，如果要清除機(jī)器中的殘留物，使用清潔型聚合物可能比使用溶劑和化學(xué)產(chǎn)品（如水和肥皂）的效率更高。此外，F(xiàn)DM打印機(jī)的機(jī)械部件，如電機(jī)（圖4 f），也需要完全封閉，以防止?jié)櫥鸵绯觥?br />
FDM打印機(jī)的熱處理會(huì)影響藥物穩(wěn)定性，這一風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。事實(shí)上，在這種技術(shù)的初步應(yīng)用中，研究人員已經(jīng)注意到了熱敏藥物的穩(wěn)定性問(wèn)題。他們利用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低的聚合物或增塑劑，來(lái)降低噴頭溫度。因此，藥物應(yīng)用的一個(gè)重點(diǎn)在于，需要對(duì)加熱器的溫度進(jìn)行更精確和敏感的控制（圖4 g）。溫度過(guò)高可能改變聚合物的粘彈性以及藥物的釋放特性，最終影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

另一個(gè)操作上的問(wèn)題在于噴頭尺寸不夠靈活（圖4 d），因?yàn)樯逃镁€狀材料的標(biāo)準(zhǔn)直徑為1.75 mm。然而，在制藥過(guò)程中，由于其具有粘彈性，大量的聚合物材料經(jīng)過(guò)處理后，直徑會(huì)不統(tǒng)一。在這種情況下，就需要選擇帶有可調(diào)噴頭的打印機(jī)。

此外，帶有多個(gè)噴頭的FDM打印機(jī)可以進(jìn)行批量打印，從而縮短制作時(shí)間。甚至可以連接多個(gè)接口，在無(wú)需更換原材料的情況下繼續(xù)打印。目前有一些符合以上需求的商用打印機(jī)，如Stacker S4（美國(guó)），這是一款能夠同時(shí)進(jìn)行四項(xiàng)任務(wù)的多噴頭3D打印機(jī)。此外還有Rova3D（加拿大），它有0.2 mm、0.35 mm、0.5 mm、0.7 mm、1.0 mm直徑的噴頭，可以同時(shí)進(jìn)行五項(xiàng)任務(wù)。

為了提升 3D打印機(jī)的性能和自動(dòng)化程度，技術(shù)人員需要使用與打印機(jī)配套的活塞或注射器，在打印機(jī)支架上填充含有藥物成分的液體或半固體。例如，泊洛沙姆等熱凝膠材料可以調(diào)節(jié)藥物的釋放特性。美國(guó)的Hyrel 3D公司就設(shè)計(jì)了一套含有不同打印機(jī)噴頭的產(chǎn)品。將噴頭組裝到打印機(jī)上，就可以對(duì)不同材料進(jìn)行加工，例如，用于FDM線狀材料的熱噴嘴、用于糊料和樹脂的冷熱噴頭以及用于液體和凝膠的冷噴嘴。

用來(lái)控制打印機(jī)的軟件（圖4 h）可以接收醫(yī)生的電子處方，并推薦最合適的打印條件。而技術(shù)人員會(huì)根據(jù)原材料制造商的要求，提供其他更復(fù)雜的信息，如噴嘴尺寸、平臺(tái)溫度、速度、層高和填充率等。相關(guān)人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，應(yīng)具備操作機(jī)器的能力。在設(shè)計(jì)產(chǎn)品形狀時(shí)，應(yīng)預(yù)先從數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行選擇，從而節(jié)省時(shí)間。


生產(chǎn)一體化：制藥公司與藥店通力合作，完善產(chǎn)業(yè)鏈
目前，來(lái)自世界各地的幾十個(gè)研究小組正在快速開發(fā)FDM 3D打印技術(shù)，用于制造不同的給藥裝置。然而，考慮到已有的擠壓技術(shù)，只有制藥公司和藥店通力合作，形成互補(bǔ)生產(chǎn)鏈，才能開拓新市場(chǎng)，使這項(xiàng)技術(shù)真正具有商業(yè)可行性。

（圖5：線狀材料的工業(yè)生產(chǎn)和個(gè)性化藥物的打?。?/div>

制藥業(yè)：利用熱熔擠出技術(shù)生產(chǎn)線狀材料
利用熱熔擠出（HME）技術(shù)可制成供3D打印的含藥聚合物線材。整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程主要有三步（圖5）：首先，將所有相關(guān)物料充分混合，然后通過(guò)熱熔擠出機(jī)加熱擠出，最后，將該聚合物線材裝入線軸中。這種中間產(chǎn)品應(yīng)該進(jìn)行密封包裝，以防止變質(zhì)，直到它被送達(dá)藥房。

在最初階段，生產(chǎn)原材料的制藥公司應(yīng)根據(jù)所選藥物和所需的藥物釋放特性，來(lái)研發(fā)產(chǎn)品。此時(shí)，藥物配方以及熱熔擠出過(guò)程的設(shè)計(jì)都應(yīng)遵循以下規(guī)則：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。

近年來(lái)，研究人員開始注意HME在藥劑領(lǐng)域的應(yīng)用。通過(guò)對(duì)熱學(xué)和流變學(xué)的研究，他們確定了不同部件之間的相容性，以及對(duì)熱熔擠出技術(shù)和3D打印的適用性。之后，研究人員對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行試驗(yàn)，以確定其保質(zhì)期。他們還用具有一定增溶特性（溶解快慢、酸堿度等）的聚合物，來(lái)生產(chǎn)線狀材料，以改變藥物的釋放特性。

線狀材料的直徑對(duì)3D打印過(guò)程來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。如果尺寸不合適，可能會(huì)導(dǎo)致擠出物堵塞或進(jìn)料速率降低。一些吸濕性強(qiáng)的聚合物會(huì)導(dǎo)致直徑增大，影響原材料順利通過(guò)打印機(jī)。此外，加熱過(guò)程也會(huì)對(duì)直徑造成影響，所以在某些情況下，需要將帶有冷卻系統(tǒng)的外部皮帶輪連接到擠出機(jī)。

常規(guī)的質(zhì)量控制測(cè)試內(nèi)容包括尺寸、流變特性、拉伸強(qiáng)度、熱行為和藥物成分等。此外，應(yīng)用溶解裝置或Franz擴(kuò)散池來(lái)評(píng)估藥物的釋放特性。


數(shù)字藥房：利用FDM技術(shù)打印個(gè)性化藥物
目前，一些藥店已經(jīng)配備了必要的基礎(chǔ)設(shè)施，來(lái)制造3D打印的給藥裝置。事實(shí)上，F(xiàn)DM型3D打印機(jī)是最合適的，因?yàn)樗恍枰M(jìn)行重大的調(diào)整。在從事復(fù)方的藥店里，制藥設(shè)備可設(shè)置在固體和液體制備室的工作臺(tái)上，因?yàn)樗枰姴拍芄ぷ鳌?br />
在控制室，通過(guò)一臺(tái)或多臺(tái)配備必要接口的計(jì)算機(jī)，打印機(jī)可以聯(lián)網(wǎng)。醫(yī)生遠(yuǎn)程發(fā)送處方，經(jīng)藥房管理部門授權(quán)后，藥劑師會(huì)對(duì)其進(jìn)行修改，然后送至可用的打印機(jī)進(jìn)行打印。因此，通過(guò)購(gòu)買打印機(jī)和相關(guān)軟件，以及對(duì)人員進(jìn)行培訓(xùn)，常規(guī)的藥店可以變身為數(shù)字藥房。

（圖6：配備有FDM 3D打印機(jī)的數(shù)字藥房）

制藥過(guò)程主要分三步（圖5）：首先，根據(jù)原材料制造商提供的信息和處方，技術(shù)人員使用打印機(jī)軟件設(shè)置相關(guān)參數(shù)，如填充率、速度、分辨率、溫度等。此外，還需要從數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇合適的給藥裝置形狀。FDM型打印機(jī)必須與原材料的規(guī)格兼容，這樣中間產(chǎn)品才能符合流程規(guī)范。

第二步包括線軸的連接和打印工作。在打印過(guò)程中，為了避免線軸的浪費(fèi)和暴露，應(yīng)選擇數(shù)量合適的原材料，并將其轉(zhuǎn)移到較小的線軸上。而剩下的線狀材料應(yīng)用真空裝置進(jìn)行密封。正如前文所提到的，F(xiàn)DM 3D打印機(jī)可以根據(jù)患者的特定需求，生產(chǎn)個(gè)性化藥物。

在第三階段，按照相關(guān)規(guī)定，技術(shù)人員會(huì)對(duì)生產(chǎn)的給藥裝置進(jìn)行包裝，然后交給接待室的患者。在使用不同材料再次打印之前，必須對(duì)打印機(jī)進(jìn)行清理。

除了選擇具有調(diào)節(jié)作用的聚合物外，還可以通過(guò)調(diào)整打印參數(shù)（如填充率、填充形狀或打印速度）來(lái)控制藥物的釋放特性。在劑型不變的情況下，可以選擇不同的線狀材料，以獲取所需的結(jié)構(gòu)。比如，加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印設(shè)備——Palette2，它可以根據(jù)需要構(gòu)建的3D結(jié)構(gòu)，將不同的線狀材料組合在一起。

成品藥的質(zhì)量控制應(yīng)與目前固體制劑的質(zhì)量控制相同，包括對(duì)平均質(zhì)量和感官特征進(jìn)行測(cè)試。由于3D打印過(guò)程的自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)環(huán)節(jié)少，人為失誤的風(fēng)險(xiǎn)較低，所以它能有效保證產(chǎn)品的安全性。對(duì)于給藥裝置的其他特性，如硬度、易碎性、藥物成分和藥物釋放特性，可在試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行驗(yàn)證，或者根據(jù)各國(guó)監(jiān)管要求進(jìn)行抽樣調(diào)查。

相關(guān)研究顯示，配制藥物的藥房出現(xiàn)失誤，如稱重錯(cuò)誤，會(huì)導(dǎo)致患者中毒的情況，而3D打印技術(shù)可以很好地解決這一問(wèn)題。此外，對(duì)于三維結(jié)構(gòu)的質(zhì)量控制，有以下幾種分析方法：一是使用可以分析成批產(chǎn)品的工具，例如近紅外光譜法，在藥物成分測(cè)定中，它的靈敏度可以與色譜法相當(dāng)；以及太赫茲成像技術(shù)，它可以在幾毫秒內(nèi)進(jìn)行深度掃描，然后提供產(chǎn)品的微觀結(jié)構(gòu)信息。這些新的分析方法可以有效保證3D打印藥物的安全性。

專利保護(hù)和監(jiān)管要求：前景樂(lè)觀，但也需審慎
在過(guò)去的幾年里，醫(yī)療產(chǎn)品的3D打印得到了全世界的關(guān)注，特別是顱骨植入物、人工膝關(guān)節(jié)和脊柱假體等定制產(chǎn)品。這些產(chǎn)品都按照現(xiàn)行的FDA法規(guī)進(jìn)行銷售。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布了針對(duì)醫(yī)療制造商的3D打印草案指南，除此之外，目前還沒(méi)有關(guān)于其他產(chǎn)品3D打印的監(jiān)管規(guī)定。

2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款3D打印藥物Spritam®（左乙拉西坦）。這一技術(shù)進(jìn)步使人們開始關(guān)注3D打印給藥裝置。然而，盡管該領(lǐng)域發(fā)展迅速，但仍有一些法律和監(jiān)管上的問(wèn)題需要解決。

Spritam是一種治療癲癇的速溶片，經(jīng)現(xiàn)有法規(guī)批準(zhǔn)可用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。其設(shè)計(jì)使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）能夠快速溶解。與壓片等其他技術(shù)相比，3D打印可以解決產(chǎn)品形狀設(shè)計(jì)等問(wèn)題，促進(jìn)制藥行業(yè)的發(fā)展，比如定制配方、設(shè)計(jì)多效藥丸“polypills”和小批量生產(chǎn)孤兒藥等。

在過(guò)去的十年中，許多3D打印技術(shù)不再是少數(shù)人的專利，這使得公眾和制藥公司能夠更好地使用3D打印設(shè)備。在申請(qǐng)專利的過(guò)程中，考慮到3D打印藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，它應(yīng)該被認(rèn)證為創(chuàng)新工藝或產(chǎn)品。專利權(quán)人對(duì)其產(chǎn)品或工藝享有專利權(quán)，直至專利權(quán)有效期滿；同時(shí)，未經(jīng)專利權(quán)人許可，任何單位或者個(gè)人不得使用、制造、銷售專利產(chǎn)品。

但是，根據(jù)一些國(guó)家（如英國(guó)和巴西）的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法，專業(yè)醫(yī)師為特定患者開具臨時(shí)處方不屬于侵權(quán)行為。與美國(guó)和歐洲不同的是，在巴西，從事復(fù)方的藥房大約有16000家，只占市場(chǎng)的一小部分，它們每年會(huì)處理超過(guò)6000萬(wàn)個(gè)處方。如果這類藥店對(duì)大型制藥公司不會(huì)造成威脅，那么數(shù)字化藥房的技術(shù)飛躍可能會(huì)改變?nèi)蚴袌?chǎng)格局。

然而，這也可能引發(fā)嚴(yán)重的法律糾紛。其他已經(jīng)獲得專利的技術(shù)可以重新找回優(yōu)勢(shì)，這并不是因?yàn)樾录夹g(shù)存在缺點(diǎn)，而是出于經(jīng)濟(jì)上的原因。例如，使用離子導(dǎo)入或超聲導(dǎo)入的微針、促進(jìn)藥物釋放的貼片等。

眾所周知，制藥行業(yè)通過(guò)擴(kuò)大已有技術(shù)的適用范圍來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，而不是接受新產(chǎn)品。然而，這兩者的區(qū)別在于需求鏈不同。這一差異不是來(lái)自負(fù)責(zé)產(chǎn)品設(shè)計(jì)和推廣的制藥公司，而是來(lái)自患者或醫(yī)務(wù)人員。他們會(huì)對(duì)從事復(fù)方的小型藥店提出要求，最終這一要求會(huì)被反饋到提供原材料的制造商那里。

隨著這一領(lǐng)域的相關(guān)研究越來(lái)越多，以及藥店開始對(duì)新技術(shù)進(jìn)行小規(guī)模投資，制藥行業(yè)可能會(huì)被迫對(duì)這些需求作出反應(yīng)。因此，以上提到的風(fēng)險(xiǎn)最終會(huì)降低，前景也會(huì)更加樂(lè)觀。

作為一種通用技術(shù)，F(xiàn)DM 3D打印技術(shù)廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)多種給藥裝置。目前，來(lái)自世界各地的相關(guān)團(tuán)隊(duì)正在研究生產(chǎn)過(guò)程中的細(xì)微差別。盡管迄今為止已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但還是有必要制定切實(shí)可行的計(jì)劃，來(lái)改善這些產(chǎn)品的性能。

不可否認(rèn)的是，3D打印在開發(fā)個(gè)性化藥物方面擁有巨大潛力。然而，技術(shù)仍然是實(shí)際應(yīng)用的基礎(chǔ)。一套可行的生產(chǎn)流程需要制藥公司（大規(guī)模生產(chǎn)原材料）和數(shù)字藥房（根據(jù)患者的特定處方打印藥物）的共同參與。此外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和專利代理機(jī)構(gòu)應(yīng)與制藥公司合作，共同開辟3D打印藥物的新市場(chǎng)。