牛津大學使用3D打印模擬大腦皮層結構，有望修復腦損傷

2023年10月，南極熊獲悉，來自牛津大學的研究人員使用3D打印技術，有望為腦損傷患者提供“定制”的修復服務。研究人員證明，神經細胞可以通過3D打印來模擬大腦皮層的結構。他們的研究已經發(fā)表在了《Nature Communications》，題目為《Integration of 3D-printed cerebral cortical tissue into an ex vivo lesioned brain slice》（《將3D打印的大腦皮層組織整合到離體病變腦切片中》）。



研究背景



由腦損傷，包括外傷、中風和腦腫瘤手術引起的損傷，通常會對大腦皮層（人腦的外層）造成嚴重損傷，導致認知、運動和溝通困難。參與該項目的研究人員表示，組織再生療法，尤其是那些植入源自患者自身干細胞的療法，可能是治療腦損傷的一種有效的途徑。研究小組表示，然而到目前為止，還沒有方法可以確保植入的干細胞模仿大腦的結構。設計具有不同細胞類型和結構的人體組織仍然具有挑戰(zhàn)性。大腦皮層具有分層細胞結構，由組織成垂直列的層特定神經元組成，通過錯綜復雜的連線神經回路提供更高的認知能力。

研究內容
研究人員通過3D打印人類神經干細胞制造了兩層腦組織，當植入小鼠腦切片時，這些細胞顯示出與宿主組織令人信服的結構和功能整合。具體來說，研究人員使用液滴打印技術來制造包含簡化大腦皮層柱的組織。人誘導多能干細胞分化為上層和深層神經祖細胞，然后打印形成具有兩層組織的大腦皮質組織。這些組織表現出層特異性生物標志物表達并形成結構上整合的過程網絡。將打印的皮質組織植入離體小鼠大腦外植體中，會導致植入物與宿主在組織邊界上發(fā)生實質性的結構整合，這一點可以通過突起的投射和神經元的遷移來證明。

牛津大學化學系的Yongcheng Jin博士說：“這一進展標志著人類朝著制造具有天然腦組織完整結構和功能的材料邁出了重要一步，將為探索人類皮質的運作提供一個獨特的機會，從長遠來看，它將為遭受腦損傷的人帶來希望�！�


△含有人類 iPSC 衍生神經祖細胞的液滴經過 3D 打印，形成 2 層大腦皮層組織，并在植入小鼠腦切片之前進行培養(yǎng)。DNP：深層神經祖細胞；UNP：上層神經祖細胞。

皮質結構由人類誘導多能干細胞（hiPSC）制成，它可以產生大多數人體組織中發(fā)現的細胞類型。研究人員表示，使用 hiPSC 進行組織修復的一個關鍵優(yōu)勢是可以很容易地從患者自身采集的細胞中獲得，并且不會引發(fā)免疫反應。當打印的組織被植入小鼠腦切片時，它們表現出很強的整合性，這可以通過神經過程的投射和神經元跨植入物-宿主邊界的遷移來證明。植入的細胞還表現出與宿主細胞相關的信號傳導活性，證明了功能和結構的整合。

未來展望
研究人員打算進一步完善液滴打印技術，以創(chuàng)建復雜的多層大腦皮層組織，更真實地模仿人類大腦的結構。研究人員表示，這些工程組織不僅具有修復腦損傷的潛力，還可以用于藥物評估、大腦發(fā)育研究，并增進對認知基礎的理解。


△3D 打印的兩層大腦皮層組織在小鼠大腦切片中可視化，植入的神經細胞用熒光標記進行標記

來自牛津大學化學系的 Linna Zhou 博士說“我們的液滴打印技術提供了一種設計具有所需結構的活體 3D 組織的方法，這使我們更接近于針對腦損傷的個性化植入治療的創(chuàng)建�！�

生理學、解剖學和遺傳學系的 Francis Szele 副教授補充道：“活體大腦切片的使用為探究 3D 打印在大腦修復中的效用創(chuàng)造了一個強大的平臺。它是研究體外 3D 打印皮質柱發(fā)育和在損傷動物模型中將其融入大腦之間的天然橋梁�！�

研究作者Zoltán Molnár 教授表示：“人類大腦發(fā)育是一個微妙而復雜的過程，有著復雜的編排。如果認為我們可以在實驗室中重現整個細胞進程，那就太天真了。盡管如此，我們的3D打印項目在控制人類 hiPSC 的命運和排列以形成大腦皮層的基本功能單元方面取得了實質性進展�！�

化學系教授Hagan Bayley表示：“這一未來主義的努力只能通過牛津大學馬丁學院鼓勵的高度多學科互動才能實現，其中包括牛津大學化學系以及生理學、解剖學和遺傳學系�！�