代爾夫特理工大學(xué)3D 打印“類(lèi)腦環(huán)境”，為治療神經(jīng)疾病提供新工具

2025年2月1日，南極熊獲悉，來(lái)自代爾夫特理工大學(xué) (TU Delft) 的研究人員開(kāi)發(fā)了一種 3D 打印的“類(lèi)腦環(huán)境”，其中神經(jīng)元的生長(zhǎng)方式與真實(shí)大腦相似。他們使用微小的納米柱模擬軟神經(jīng)組織和大腦的細(xì)胞外基質(zhì)纖維。打印模型為神經(jīng)元如何形成網(wǎng)絡(luò)提供了新的見(jiàn)解，同時(shí)也為未來(lái)了解這一過(guò)程在阿爾茨海默病、帕金森病和自閉癥譜系障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可能如何變化提供了一種新工具。

相關(guān)研究以題為“Deciphering the Influence of Effective Shear Modulus on Neuronal Network Directionality and Growth Cones’ Morphology via Laser-Assisted 3D-Printed Nanostructured Arrays”的論文發(fā)表在《先進(jìn)功能材料》雜志上并成為其封面文章，揭示了對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)錐的新見(jiàn)解。

論文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202409451

神經(jīng)元與身體中的許多細(xì)胞一樣，對(duì)周?chē)h(huán)境的硬度和幾何形狀有反應(yīng)。傳統(tǒng)的培養(yǎng)皿是扁平而堅(jiān)硬的，與大腦柔軟的纖維狀細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境不同。為了模擬這種環(huán)境的幾何和機(jī)械特性，代爾夫特理工大學(xué)副教授 Angelo Accardo 的團(tuán)隊(duì)利用雙光子聚合設(shè)計(jì)了納米柱陣列。

納米柱陣列的制造和特性。A) 陣列參數(shù)的示意圖。B) 納米柱“條帶”的 3D 渲染。C) 不同高度的納米柱陣列的 SEM 圖像：i) 基座、ii)0.6 µm、iii) 1 µm、iv) 2.3 µm、v) 3.3 µm 和 vi) 5 µm)。比例尺對(duì)應(yīng)于 5 µm。D) 納米柱條帶的 SEM 圖像（此圖中面積為 30 × 30 µm 2）。比例尺對(duì)應(yīng)于 15 µm。E) 測(cè)量的柱間間隙和直徑（以 µm 為單位）。平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差基于n = 50 個(gè)納米柱的測(cè)量值。F) 與不同納米柱陣列高度（以 µm 為單位）相關(guān)的有效剪切模量（以 MPa 為單位）。

這些納米柱的每一根都比人的頭發(fā)細(xì)一千倍，像微型森林一樣排列在表面上。通過(guò)改變納米柱的長(zhǎng)寬比，研究人員調(diào)整了它們的有效剪切模量，即細(xì)胞在納米結(jié)構(gòu)陣列上爬行時(shí)能夠感知到的機(jī)械特性。阿卡多說(shuō)：“這會(huì)讓神經(jīng)元‘認(rèn)為’它們處于一個(gè)柔軟的、類(lèi)似大腦的環(huán)境中，盡管納米柱的材料本身是堅(jiān)硬的。在神經(jīng)元爬行時(shí)，納米柱不僅會(huì)模擬腦組織的柔軟度，還會(huì)提供神經(jīng)元可以抓住的 3D 納米結(jié)構(gòu)，就像真實(shí)腦組織中的細(xì)胞外基質(zhì)納米纖維一樣?！边@會(huì)影響神經(jīng)元的生長(zhǎng)和連接方式。

有序網(wǎng)絡(luò)

為了測(cè)試該模型，研究人員在納米柱上培養(yǎng)了三種不同類(lèi)型的神經(jīng)元細(xì)胞——它們來(lái)自小鼠腦組織或人類(lèi)干細(xì)胞。在傳統(tǒng)的平板培養(yǎng)皿和二維生物材料中，神經(jīng)元以隨機(jī)方向生長(zhǎng)。然而，在 3D 打印的納米柱陣列上，這三種細(xì)胞類(lèi)型都以更有組織的模式生長(zhǎng)——以特定角度形成網(wǎng)絡(luò)。

阿卡多說(shuō)：“這些類(lèi)似手的結(jié)構(gòu)引導(dǎo)著正在生長(zhǎng)的神經(jīng)元尖端尋找新的連接。在平坦的表面上，生長(zhǎng)錐會(huì)散開(kāi)并保持相對(duì)平坦。但在納米柱陣列上，生長(zhǎng)錐會(huì)發(fā)出長(zhǎng)長(zhǎng)的手指狀突起，探索周?chē)h(huán)境的各個(gè)方向——不僅沿著平面，而且在三維空間中，類(lèi)似于真實(shí)大腦環(huán)境中發(fā)生的情況?！?/div>

這項(xiàng)研究的第一作者喬治·弗拉莫拉基斯說(shuō)：“此外，我們發(fā)現(xiàn)納米柱創(chuàng)造的環(huán)境似乎也促進(jìn)了神經(jīng)元的成熟。與在平坦表面上生長(zhǎng)的神經(jīng)祖細(xì)胞相比，在納米柱上生長(zhǎng)的神經(jīng)祖細(xì)胞顯示出更高水平的成熟神經(jīng)元標(biāo)志物。這表明該系統(tǒng)不僅影響生長(zhǎng)方向，還促進(jìn)神經(jīng)元成熟。”

研究腦部疾病

Accardo 說(shuō)道：“在凝膠等軟質(zhì)材料上培養(yǎng)神經(jīng)元的問(wèn)題在于，膠原蛋白或 Matrigel 等凝膠基質(zhì)通常存在批次間差異，且不具備合理設(shè)計(jì)的幾何特征。納米柱陣列模型兼具兩者的優(yōu)點(diǎn)：它表現(xiàn)得像一個(gè)具有納米特征的軟環(huán)境，并且由于雙光子聚合的分辨率而具有極高的可重復(fù)性?！?/div>

通過(guò)更好地復(fù)制神經(jīng)元的生長(zhǎng)和連接方式，開(kāi)發(fā)的模型可以對(duì)健康大腦網(wǎng)絡(luò)與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和自閉癥譜系障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的大腦網(wǎng)絡(luò)之間的差異提供新的見(jiàn)解。

代爾夫特理工大學(xué)的工作是機(jī)械工程學(xué)院 (PME、BmechE 和 DCSC)、應(yīng)用物理學(xué)院 (ImPhys) 和 ErasmusMC 三個(gè)部門(mén)的聯(lián)合努力。此項(xiàng)研究得到了機(jī)械工程學(xué)院和 NWO XS 資助。