Science頂刊：圖像引導(dǎo)的深部組織體內(nèi)聲音打印技術(shù)（DISP），無須侵入性手術(shù)！

導(dǎo)讀：3D生物打印技術(shù)已逐漸在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但長期以來面臨一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)：如何在不進行侵入性手術(shù)的情況下，在人體深部組織中精準(zhǔn)構(gòu)建功能性結(jié)構(gòu)？傳統(tǒng)的生物打印過程必須在體外進行，由醫(yī)生將3D打印件通過手術(shù)植入體內(nèi)，這一過程增加了感染風(fēng)險，限制了生物3D打印在復(fù)雜器官和深部組織中的應(yīng)用。

2025年5月8日，來自美國加州理工學(xué)院和加州大學(xué)洛杉磯分校的跨學(xué)科研究團隊在Science頂刊上發(fā)表突破性成果，開發(fā)出"圖像引導(dǎo)的深部組織體內(nèi)聲音打印技術(shù)（DISP）"，實現(xiàn)了在活體內(nèi)部深層位置精準(zhǔn)構(gòu)建具備功能性的生物結(jié)構(gòu)。



【技術(shù)主要優(yōu)勢】能夠以微創(chuàng)方式在體內(nèi)深部組織直接打印功能性生物材料，避免了傳統(tǒng)植入物需要的侵入性手術(shù)，同時具有實時成像引導(dǎo)、高精度定位和對打印過程的實時監(jiān)控能力。

技術(shù)原理
DISP本質(zhì)上創(chuàng)建了一個"遠(yuǎn)程遙控"的生物工廠系統(tǒng)：
首先通過微創(chuàng)注射將生物墨水導(dǎo)入體內(nèi)，這些墨水包含特殊設(shè)計的熱敏脂質(zhì)體（一種對溫度變化敏感的微型囊泡）。脂質(zhì)體內(nèi)封裝了能夠觸發(fā)生物材料交聯(lián)固化的關(guān)鍵物質(zhì)。醫(yī)生可通過聚焦超聲波系統(tǒng)，精準(zhǔn)地將聲能集中到體內(nèi)目標(biāo)位置，產(chǎn)生局部溫度升高，激活熱敏脂質(zhì)體釋放交聯(lián)劑，從而在指定位置形成固態(tài)生物結(jié)構(gòu)。


△圖像引導(dǎo)的深部組織體內(nèi)聲音打印(DISP)。(A) DISP平臺示意圖。DISP系統(tǒng)使用由非交聯(lián)預(yù)聚合物、裝載交聯(lián)劑的熱敏脂質(zhì)體和氣囊組成的超聲墨水(US-ink)。該超聲墨水被注入體內(nèi)，以非侵入性方式在體內(nèi)精確制造功能性生物結(jié)構(gòu)�；�于氣囊的集成超聲成像用于監(jiān)測目標(biāo)器官，檢測預(yù)聚合物的存在，并確保準(zhǔn)確定位和成功形成超聲凝膠(US-gel)。(B) 用于產(chǎn)生和監(jiān)測聚焦超聲(FUS)的體內(nèi)打印設(shè)置。RF，射頻；T/R，發(fā)射器/接收器。(C) 裝載交聯(lián)劑的熱敏脂質(zhì)體的透射電子顯微鏡圖像。比例尺，100納米。(D) 冷凍干燥的3D打印藻酸鹽超聲凝膠的掃描電子顯微鏡圖像。比例尺，20微米。(E) 用聲音在體內(nèi)打印的功能性水凝膠結(jié)構(gòu)。比例尺，5毫米。(F至H) 基于DISP的體內(nèi)打印應(yīng)用：用于感知和記錄的生物電子設(shè)備(F)，用于藥物遞送和組織再生的生物載體(G)，以及用于創(chuàng)傷封閉和設(shè)備/組織界面的生物粘合劑(H)。

DISP技術(shù)就像是為醫(yī)生提供了一把'生物魔杖'，醫(yī)生可以站在體外，通過超聲波的精準(zhǔn)控制，在身體深處任何需要的位置創(chuàng)建功能性結(jié)構(gòu)，而無需開刀手術(shù)。它將生物打印從實驗室?guī)�入了活體內(nèi)部，開創(chuàng)了微創(chuàng)治療的新紀(jì)元。

DISP的核心創(chuàng)新在于將熱敏脂質(zhì)體技術(shù)與超聲波精準(zhǔn)控制系統(tǒng)相結(jié)合。熱敏脂質(zhì)體是一種智能納米載體，在正常體溫下保持穩(wěn)定，但當(dāng)局部溫度升高到特定閾值（約41-42°C）時，其脂質(zhì)雙層會發(fā)生相變，形成孔隙并釋放內(nèi)部物質(zhì)。研究團隊通過精心設(shè)計，使這些脂質(zhì)體能夠在超聲波精確控制下的特定位置發(fā)生"爆破"釋放，實現(xiàn)毫米級精度的空間控制。

研究方法
研究團隊開發(fā)的完整技術(shù)系統(tǒng)主要包含三個關(guān)鍵組件：


△用于控制釋放交聯(lián)劑的低溫敏感脂質(zhì)體的合成與表征。

1. 多功能生物墨水系統(tǒng)：研究人員設(shè)計了多種生物墨水配方，適應(yīng)不同的醫(yī)療需求：

●導(dǎo)電型生物墨水：富含導(dǎo)電聚合物，可用于構(gòu)建神經(jīng)接口、生物傳感器或心臟電生理調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)
●藥物載體型生物墨水：能夠長期緩釋藥物，適用于慢性疾病治療或局部化療
●細(xì)胞載體型生物墨水：可攜帶活細(xì)胞，促進組織再生和修復(fù)
●生物粘合型生物墨水：具有強大的組織粘附能力，可用于封閉傷口或加固脆弱組織


△基于深層組織體內(nèi)聲音打印的功能性生物材料 3D 打印，用于各種醫(yī)療應(yīng)用。

2. 熱敏脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)：這些微型囊泡（直徑約200納米）由特殊脂質(zhì)構(gòu)成，能夠精確響應(yīng)溫度變化。研究團隊優(yōu)化了脂質(zhì)組成，使其在體溫下保持穩(wěn)定，但在超聲波加熱區(qū)域迅速釋放交聯(lián)劑。脂質(zhì)體外表面還修飾有特殊分子，增強其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性和靶向能力。

3. 雙模態(tài)超聲系統(tǒng)：集成了高分辨率超聲成像和聚焦超聲治療功能。成像模塊提供實時可視化，幫助醫(yī)生準(zhǔn)確定位目標(biāo)區(qū)域；治療模塊將超聲能量聚焦到毫米級的精確位置，產(chǎn)生局部溫度升高，觸發(fā)熱敏脂質(zhì)體釋放交聯(lián)劑。系統(tǒng)還配備先進的溫度監(jiān)測算法，實時調(diào)整能量輸出，確保既能激活脂質(zhì)體又不會損傷周圍組織。

整個操作過程完全無創(chuàng)，醫(yī)生通過計算機界面控制超聲波的位置、強度和持續(xù)時間，就像操作一支"隱形畫筆"，在體內(nèi)繪制出所需的三維結(jié)構(gòu)。系統(tǒng)還具備智能糾錯功能，能夠補償因呼吸或心跳引起的輕微位移。


△聚焦超聲引起的3D打印表征。(A) 聚焦超聲波傳播示意圖，展示了對超聲墨水的精確靶向。(B) 超聲波與各種光源的組織穿透深度比較，突顯了超聲的優(yōu)越穿透能力。UVA，紫外線A；UVB，紫外線B；NIR，近紅外線。注意超聲頻率與穿透深度之間的反比關(guān)系。(C) 在不同頻率和暴露時間下，焦點處溫度分布的熱力學(xué)模擬。比例尺，2毫米。(D) 在8.75MHz超聲暴露10秒期間和之后焦點處的溫度曲線。(E至H) 使用2.65MHz換能器的焦點處歸一化壓力圖，X-Z平面上使用水聽器的實驗測量(E)和X-Y平面上的測量(F)，以及X-Z平面上的模擬結(jié)果(G)和X-Y平面上的模擬結(jié)果(H)。(I) DISP打印的超聲凝膠圖案。比例尺，400微米。右側(cè)圖案比例尺，4毫米。(J) 在不同功率水平和打印速度下，使用8.75MHz換能器的藻酸鹽超聲墨水可打印性。(K) 使用8.75MHz換能器在不同功率水平和打印速度下，藻酸鹽超聲墨水的打印分辨率(以線寬表示)。比例尺，5毫米。(L) 在18W功率下，通過15毫米厚豬腰肉組織打印時，藻酸鹽超聲墨水的打印分辨率(以線寬表示)，展示不同頻率和打印速度的影響。(插圖)在豬肉組織上的深部組織打印圖案。比例尺，5毫米。(M) 通過5分鐘0.025M EDTA溶液處理，實現(xiàn)DISP在組織上圖案化的藻酸鹽超聲凝膠的解離。圖中的誤差棒表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差(n=3)。

研究結(jié)果
研究團隊通過一系列動物實驗驗證了該技術(shù)的可行性和安全性，現(xiàn)已成功在小鼠膀胱內(nèi)打印出藥物緩釋結(jié)構(gòu)，解決了膀胱癌局部治療的難題；在兔子腿部肌肉中構(gòu)建了導(dǎo)電通路，為神經(jīng)損傷修復(fù)提供了新思路。


△成像引導(dǎo)的體內(nèi)深層組織聲音打印。

●生物相容性以及安全性結(jié)果：組織學(xué)分析顯示，生物墨水和凝膠結(jié)構(gòu)都表現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性。H&E染色未發(fā)現(xiàn)組織損傷或異常細(xì)胞浸潤；免疫熒光分析證實了極低的炎癥反應(yīng)，CD80標(biāo)記物（炎癥指標(biāo)）幾乎沒有增加，F(xiàn)4/80標(biāo)記物（巨噬細(xì)胞標(biāo)志）的分布與正常生理重塑一致。其他器官組織也未發(fā)現(xiàn)任何毒性跡象，證明了該技術(shù)的系統(tǒng)安全性。

●長期治療效果：追蹤研究顯示，僅注射生物墨水而未經(jīng)超聲激活的組織中，墨水在7天內(nèi)被完全清除；而在超聲激活形成凝膠的組織中，結(jié)構(gòu)能夠長期穩(wěn)定存在，這一特性使其特別適合需要長期治療效果的應(yīng)用場景。

未來展望與意義
DISP技術(shù)克服了傳統(tǒng)生物打印的局限性，為許多難治性疾病提供了全新治療思路，這將成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要工具。研究團隊表示，DISP未來有望應(yīng)用于多種臨床場景，包括神經(jīng)修復(fù)、心臟病治療、癌癥靶向治療、組織再生、血管加固以及慢性疼痛管理等。相信隨著這項"聲音打印"技術(shù)的進一步完善，醫(yī)學(xué)界或?qū)⒂瓉硪粋�能夠在體內(nèi)精準(zhǔn)構(gòu)建功能結(jié)構(gòu)的新時代，為無數(shù)患者帶來新的希望！

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0293