浙江大學賀永教授：跨尺度血管結構的生物3D打印

△浙江大學賀永教授

南極熊想說，關注生物3D打印的讀者，下文應該詳細閱讀。


心血管疾病是當今世界威脅人類最嚴重的疾病之一，其作用機制復雜，目前基于動物實驗及平面細胞實驗的研究與人體環(huán)境相差甚遠，如果能夠在體外構建一個可以模擬體內血管環(huán)境的血管模型，在這個模型上進行化學刺激和力學刺激，將會為心血管疾病機理的探討提供高效的工具。我們團隊(注：浙江大學賀永教授團隊)經(jīng)過兩年多的研究探索，提出了一種血管3D打印工藝，該工藝能實現(xiàn)宏微跨尺度血管結構的打印，宏觀流道可用于各種機械力的加載，微觀通道可用于營養(yǎng)輸送以及化學物質的加載。本血管打印模型可以集成在器官芯片上，可應用于藥物篩選、細胞共培養(yǎng)、細胞力學等領域，本研究受到國家基金重點項目、國家優(yōu)秀青年基金、浙江省杰出青年基金項目資助。

基于生物打印的方法在體外構建血管結構一直是組織工程領域的研究熱點，常見的方法主要包括：直接打印管狀結構和在凝膠結構中構建流道網(wǎng)絡，雖然這些方法制造出的血管模型在一定程度上可以模擬真實血管的功能，但是它們無法同時滿足化學加載和力學加載的要求，故無法用于體外模擬血管環(huán)境平臺的搭建，進而難以用于血管類疾病機理的研究。

我們提出了一種全新的血管打印方法，其特點是能實現(xiàn)宏微跨尺度流道的同時成形。通過課題組自行研發(fā)的血管打印機，利用同軸噴頭制造出中空凝膠纖維，裝載成纖維細胞和平滑肌細胞的凝膠纖維可控沉積在三維打印平臺中的旋轉模板上，內皮細胞種在中空凝膠纖維融合后形成的宏觀通道內。課題組通過大量的工藝實驗，系統(tǒng)解決了跨尺度血管結構的成型問題；通過流體流動實驗演示了多尺度流道的用處；并通過后續(xù)的三層細胞培養(yǎng)實驗展示了在組織工程應用中的可能性。


我們很欣慰的是通過這個研究，將生物3D打印機實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，預計今年6月份將能批量提供，本生物3D打印機及生物制造套件可實現(xiàn)包括可打印血管等含細胞的生物組織、人工骨等陶瓷材料、載藥支架等的高效制造。歡迎感興趣的老師聯(lián)系我，繼續(xù)就這一領域進行深化研究哈

題外話：ACS Biomaterials延續(xù)了ACS出版社的一貫高質量要求，共4個審稿人意見都非常專業(yè)，我們的Response Letter就足足寫了30頁。

編者按:醫(yī)用3D打印在近幾年是一個熱度呈直線上升的時髦技術。3D生物打印跨過第一、第二層次，已經(jīng)在醫(yī)療模型、診療器械、康復輔具、假肢、牙齒及人工關節(jié)等方面催生出了一個產(chǎn)業(yè)鏈雛形。然而，有關3D打印產(chǎn)品的審批、國家對該類產(chǎn)品的政策方面的決策以及產(chǎn)品上升過程中遇到的技術和材料、產(chǎn)品的價格等等瓶頸問題，如打印人體組織和器官等方面存在重重的問題。那么，如果突破這些瓶頸并掌握整個市場的方向和核心技術并具有核心的市場競爭力成為了企業(yè)長久立足的關鍵，也是臨床醫(yī)生和科研人員普遍關心的問題。本次會議將挖掘醫(yī)用3D打印領域遇到的瓶頸，一一進行剖析。同時，將對最新的技術進展、上下游產(chǎn)業(yè)鏈和臨床新應用進行全面對焦。

生物谷:  賀永教授，您好！非常榮幸能邀請您參加生物谷舉辦的“2017（第三屆）醫(yī)用3D打印行業(yè)峰會“。我們知道3D打印在中國尚處于起步階段，大到航天飛船、建筑、心臟，小到牙齒、血管，3D打印都可以搞定，國務院也鼓勵應用大數(shù)據(jù)、云計算、互聯(lián)網(wǎng)、增材制造等技術，構建醫(yī)藥產(chǎn)品，3D生物打印在醫(yī)療上應用有哪些？其核心技術是什么？


回答：3D生物打印在生物醫(yī)療領域有著極其廣泛的應用，概括來說，目前的研究有兩個主要方向：其一是為各種疾病的精準治療研究提供新的研究手段；第二個目標更為遠大，打印出活性的人造器官，并應用于器官移植中。目前疾病的機理探討主要依賴二維的細胞實驗及動物實驗，二維的細胞實驗與人體環(huán)境相距甚遠，而動物實驗除了成本高、周期長、重復性不夠理想外，動物的體內環(huán)境與人體也有較大的差異。由于3D生物打印可以精確的堆疊各種細胞及支架材料，形成接近實際器官組織的結構，同時其細胞也可采用人類的細胞，恰好可以彌補目前常用的兩大實驗方式的缺點。目前生物3D打印在腫瘤模型、藥物代謝所帶來的肝臟毒性評估、腸道微環(huán)境的構造、心血管疾病病例探討等領域都開始有報道，生物3D打印技術在疾病的精準治療中將會有非常廣泛的應用，也是目前就可以很快開展的工作。第二個目標打印可供替代的器官，目前也有很多的嘗試，但總體而言還有很長的路要走，人體器官的結構遠比我們想象的要復雜的多，器官的生長發(fā)育機制等機理上還有很多問題有待揭開。目前媒體報道的所謂肝打印、腎打印等研究其實更多的是實驗室再現(xiàn)了器官眾多功能中的一到兩個而已，在這方面我很擔心媒體的過度捧殺。
對于生物3D打印而言，目前的核心難點包括：一是精確控制多種細胞沉積到指定位置，以更好的模擬實際組織結構。由于生物墨水是一種典型的水凝膠類軟材料，打印中的變形控制、打印后結構適宜強度的保持、細胞外基質結構的營造等都對這個制造過程提出了很大的挑戰(zhàn)；二是組織打印“成型”后，如何對細胞輸送營養(yǎng)，實現(xiàn)初步的體外培養(yǎng); 器官內部所遍布的血管網(wǎng)絡是維系器官活性的根本，也是打印的器官從mm級尺寸到cm級尺寸所必須的環(huán)節(jié)，打印時必須要構造出有效的營養(yǎng)輸送通道網(wǎng)絡。三是培養(yǎng)過程中，如何調控培養(yǎng)環(huán)境使得獨立的細胞個體融合成功能性組織。目前打印的組織結構，主要還是形似，神似還有較大距離。也就是說打印后細胞間如何能彼此融合，建立起cross-talking，從而具備真實器官的功能，目前還只是走了萬里長征的一小步。

生物谷:我們了解到您之前進行的一項血管3D打印的研究，提出了一種血管3D打印工藝可應用于藥物篩選、細胞共培養(yǎng)、細胞力學等領域?？梢韵虼蠹医榻B一下這項研究在心血管疾病的治療上做出了哪些突破的進展嗎？

回答：15年的時候我們發(fā)表了一篇論文提出了一種在打印的同時在組織內部有效構造出營養(yǎng)流道網(wǎng)絡的生物3D打印新方法，這項研究算是該工作的持續(xù)深化，我們聚焦到血管領域的病例探討中。大家知道隨著生活條件的提高，血管病變及功能退化是一大類非常廣泛的慢性疾病。相對于很多其他疾病而言，血管的病理及藥物效果研究做動物實驗非常麻煩，也難以表征出實際的病變環(huán)境。我們通過兩年多的探索，提出了一種復合微/宏通道的血管結構，并通過生物打印的方法制造了與真實血管組織類似的結構（打印的血管含內皮、平滑肌及成纖維細胞）。這種血管結構最大的特點是管壁自帶微米尺度的通道，這個通道可用于血管的營養(yǎng)輸送、各種生長因子、藥物的刺激等，非常方便于做藥物篩選、細胞共培養(yǎng)、細胞力學等相關的研究。在論文中我們演示了這種全新的結構作為血管病理模型、細胞共培養(yǎng)、動態(tài)灌注等方面的應用，由于這里面能夠展開的工作非常多，我們也歡迎與更多相關的醫(yī)學研究人員合作，加速推進這一工具在更多領域的應用。


生物谷: 1990年Manz等人首次提出了微型全分析系統(tǒng)的概念，微流控芯片技術作為當前分析科學的重要發(fā)展前沿，在生物、化學、醫(yī)藥等領域都發(fā)揮著巨大的作用，成為科學家手中流動的"芯"，微流控芯片3D打印這一技術在近幾年有哪些發(fā)展？

回答：微流控分析技術從提出以來，發(fā)展速度非常之快，由于原有的微流控制造工藝主要源于半導體工藝，更適合于大批量的制造。而在研發(fā)階段的小批量快速制造就顯得成本過高，隨著3D打印技術的發(fā)展，越來越多的科學家開始借助3D打印的手段來實現(xiàn)芯片的快速制造。目前基于立體光固化及熔融沉積式的芯片打印都有較多的研究報導。我本人一直比較關注Biofluidics的制造方法及制造裝備，目前這一領域使用生物打印的手段來制造器官芯片將會成為一個研究熱點。我們課題組也提出了包括熔融犧牲層等多個打印工藝，并研發(fā)了相應的芯片3D打印機。個人覺得3D打印微流控芯片后續(xù)有六大值得大力發(fā)展的方向：其一、從二維面芯片過渡到三維體芯片；其二、直接打印凝膠材質的微流控芯片；其三、針對微流控需要的3D打印工藝將會開發(fā)得到更多的重視；其四、基于打印工藝直接集成傳感器及制動器到微流控芯片中；其五、基于3D打印的微流控芯片模塊化組裝；其六、紙芯片的3D打印封裝，構成便攜式POC系統(tǒng)。更詳細的分析可參考我撰寫的綜述論文“Developments of 3D Printing Microfluidics and Applications in Chemistry and Biology: a Review”


生物谷: 最新數(shù)據(jù)顯示，在未來10年復合年增長率會達到17.5%，從之前的我國全球首例應用3D打印技術治療功能泌尿疾病獲成功，到阿斯頓大學研究人員正在嘗試用3D納米打印技術來復制大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡，都是非常大的突破，您對3D打印醫(yī)療器械市場有哪些看法？覺得這項技術發(fā)展的潛力有多大？

回答：3D打印的最大優(yōu)勢就是制造成本與產(chǎn)品數(shù)量關系不大，使得其特別適合于定制領域，而醫(yī)療行業(yè)的高度定制性是3D打印技術應用最具前景的方向。3D打印醫(yī)療器械主要可分為兩大塊，一類是輔助診斷、輔助治療的3D打印輔具類。一類是創(chuàng)傷修復或植入體內的3D打印植入物。目前3D打印輔助手術，如打印的手術模擬器及術前規(guī)劃系統(tǒng)已經(jīng)開始在很多醫(yī)院有應用案例，而3D打印的植入物也已經(jīng)開始走向臨床，像打印的關節(jié)等有些都拿到了相關批文。我們課題組也專門寫過論文提出了Printing@Clinic的概念。隨著未來幾年政策的調整，醫(yī)療輔具的3D打印有可能會納入醫(yī)保，這個市場將會快速騰飛。3D打印植入物的發(fā)展要慢一些，將會優(yōu)先在骨及關節(jié)、創(chuàng)傷修復等領域獲得臨床應用。考慮到醫(yī)療行業(yè)可以接受10%的性能提升所導致的數(shù)倍乃至數(shù)十倍的成本增加，我認為未來3D打印的最主要及最重要的應用都是在醫(yī)療行業(yè)，畢竟沒有什么比生命及健康更重要的了。

賀永教授近期在《ACS Biomaterials》上新發(fā)科研成果：跨尺度血管結構的生物3D打印
詳情鏈接：http://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=309d89383f4


賀永，博士，博士生導師，浙江大學機械工程學院教授，國家基金委優(yōu)秀青年科學基金及浙江省杰出青年基金獲得者，浙江省三維打印工藝與裝備重點實驗室副主任。一直以來從事生物制造、生物打印方面的研究工作，主持國家自然科學基金3項，國家支撐計劃子課題、國家數(shù)控重大專項子課題各一項，省部級課題多項，授權發(fā)明專利30余項，發(fā)表SCI論文30余篇，論文發(fā)表在包括Biomaterials，Biofabrication等生物制造、微制造、微流體領域的頂級期刊。提出了組織/營養(yǎng)流道同步打印的生物打印新工藝，主持開發(fā)了包括生物3D打印機、微流控芯片3D打印機等裝備。

2017（第三屆）醫(yī)用3D打印行業(yè)峰會初擬日程

2017年 4月12日 星期三
10:00-20:00		全天簽到（一樓大廳）
2017年 4月13日 星期四
時間		演講題目			演講嘉賓
09:00-09:10		大會主席致辭			張興棟 四川大學生物材料工程研究中心院士
09:10-09:50		3D打印材料研發(fā)進展及機遇			張興棟 四川大學生物材料工程研究中心院士
09:50-10:30		微流控芯片3D打印		賀   永 浙江省三維打印工藝與裝備重點實驗室 副主任
10:30-10:50		茶歇&展臺參觀
10:50-11:30		3D打印精準醫(yī)學的辯證思維		錢齊榮 第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院關節(jié)外科主任
11:30-12:10		TBD			樊瑜波   北京航空航天大學生物與醫(yī)學工程學院院長
12:10-14:00		午餐&午休
14:00-14:40		3D打印技術在口腔醫(yī)學中的應用	張建設   成都軍區(qū)總醫(yī)院口腔科主任/頜面外科教授、主任醫(yī)師
14:40-15:20		數(shù)字外科及3D技術在口腔頜面部創(chuàng)傷救治研究中的應用	譚穎輝   第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院口腔科 主任
15:20-15:40		茶歇&展臺參觀
15:40-16:20		3D打印生物材料用于組織修復與腫瘤治療	吳成鐵 中國科學院上海硅酸鹽研究所生物材料研究中心 副主任
16:20-17:00		3D打印人體組織/醫(yī)療模型（擬）	李學軍 中南大學湘雅醫(yī)院/國家為省計生委醫(yī)管中心3D打印醫(yī)學應用專家委員會秘書長
17:00-17:40		TBD	徐銘恩    杭州捷諾飛有限公司 董事長
2017年 4月14日 星期五
時間	演講題目		嘉賓
09:00-09:40	3D打印骨植物、支架復合材料		樊渝江 四川大學生物材料工程研究中心主任
09:40-10:20	3D打印顱頜面修復		杜如虛 香港中文大學精密工程研究所 所長
10:20-10:40	茶歇&展臺參觀
10:40-11:20	3D打印血管（擬）		周惠興   中國農(nóng)業(yè)大學3D打印工程技術研究中心/四川藍光英諾生物科技股份有限公司 教授/高級研究員
11:20-12:00	3D打印在心血管病中的應用		鄭   宏  中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院，國家心血管病中心 主任
12:00-14:00	午餐&午休
14:00-14:40	生物3D打印技術的產(chǎn)業(yè)化探索			袁玉宇 邁普再生醫(yī)學科技有限公司 董事長
14:40-15:20	4D打印在生物醫(yī)療領域的應用		王   紅 青島尤尼科技有限公司 董事長
15:20-15:40	茶歇&展臺參觀
15:40-16:00	數(shù)字醫(yī)療定制的3D打印		王   晶  西安交通大學
16:00-16:20	待定
16:20-17:00	待定
17:00	會議結束

會議詳情：http://meeting.bioon.com/2017med3D-printing  

2017.4.13 - 4.14  成都上層名人酒店

大會聯(lián)系人：劉梓昕  185 0160 8077 zixin.liu@bioon.com