重磅：國藥總局發(fā)布《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》征求意見稿

2018年2月26日，南極熊發(fā)現(xiàn)國家食品藥品監(jiān)督管理總局、醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，發(fā)布了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見稿）公開征求意見的通知。這意味著，3D打印醫(yī)療器械的相關(guān)政策正在逐步落實，以后想要注冊、認證就有章可循了，對于醫(yī)療3D打印來說，是一個重磅利好。

各有關(guān)單位：

　　為支持和鼓勵定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)，滿足臨床需要，我中心組織起草了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

　　為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出建設(shè)性的意見或建議，推動指導(dǎo)原則的豐富和完善，促進注冊申報及技術(shù)審評質(zhì)量和效率的提高。

　　請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年3月30日前反饋我中心。聯(lián)系方式：

　　聯(lián)系人：閔玥、翟豹

　　電話：010-86452806；010-86452828

　　電子郵箱：minyue@cmde.org.cn

.定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）.zip (57.56 KB, 下載次數(shù): 403)

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本指導(dǎo)原則旨在鼓勵醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展，為申請人進行定制式增材制造（或簡稱“3D打印”）醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、 適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于以下情形：
由臨床醫(yī)生提出，定制式設(shè)計適用于特殊病損情況和／或適配特殊解剖結(jié)構(gòu)，并通過增材制造工藝實現(xiàn)的醫(yī)療器械，以解決現(xiàn)有標準化醫(yī)療器械難以解決的臨床需要或更好地滿足特殊臨床需求。

本指導(dǎo)原則涵蓋骨、關(guān)節(jié)、牙齒無源植入性醫(yī)療器械。本指導(dǎo)原則不涵蓋含有藥物成分、細胞、組織等生物活性物質(zhì)的生物3D打印等特殊設(shè)計的醫(yī)療器械的全部要求，但可以參考其中適用的具體要求。定制式增材制造的無源非植入性醫(yī)療器械可參考其中適用的具體要求。

二、 注冊單元劃分原則
申報產(chǎn)品主要組成部分的設(shè)計方式、增材制造方式（材料、工藝方法）、適用范圍、關(guān)鍵性能指標不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》和產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

三、 注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品名稱
根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)文件，按照申報產(chǎn)品的設(shè)計特征和適用范圍確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名（產(chǎn)品名稱、組成部件名稱），并論述其確定依據(jù)。

（二）產(chǎn)品描述
描述產(chǎn)品各組成部分原材料的化學(xué)成分及比例。
描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計的合理性。提供圖示說明。
描述產(chǎn)品的界面結(jié)構(gòu)和與人體組織的連接關(guān)系。

（三）型號規(guī)格
描述臨床相關(guān)尺寸參數(shù)和結(jié)構(gòu)特征、規(guī)格尺寸范圍（最大、最?。┖驮什?，明確型號規(guī)格的劃分原則。


（四）適用范圍和禁忌癥
描述產(chǎn)品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應(yīng)癥和禁忌癥、預(yù)期使用環(huán)境。明確操作該產(chǎn)品應(yīng)當具備的技能/知識/培訓(xùn)。說明預(yù)期與申報產(chǎn)品配合使用的醫(yī)療器械的型號規(guī)格。

（五）與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品（如適用），應(yīng)當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標、作用方式以及適用范圍等方面的異同。


（六）產(chǎn)品性能研究資料
1. 材料表征
結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前/后材料和終產(chǎn)品的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等，明確各項性能指標的符合標準。

2. 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機械性能
表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。以采用3D打印技術(shù)制造的多孔結(jié)構(gòu)為例，可采用體視學(xué)研究，明確以下特征參數(shù)：內(nèi)部連續(xù)空間結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)的厚度、孔隙率、平均孔隙截距、孔間內(nèi)連接直徑、絲徑、孔單元形態(tài)和尺寸、界面梯度等。
根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途，應(yīng)進行產(chǎn)品機械性測試，如模量、屈服強度、極限強度、蠕變／粘彈性、疲勞和磨損等。定制式增材制造產(chǎn)品可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。
進行機械性能測試的樣品應(yīng)與申報產(chǎn)品經(jīng)過所有相同打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟。應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的尺寸和結(jié)構(gòu)特征選擇最差情況器械，并做合理性論證，如使用3D計算機模擬（有限元分析等）等方法。疲勞試驗等機械性能試驗可以采用滿足治療預(yù)期的至少原則模型進行測試。

3. 生物相容性
申報產(chǎn)品的生物相容性評價應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風(fēng)險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)進行必要的生物相容性試驗。

4. 清洗和滅菌
清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證選擇材料殘留最多，滅菌工藝驗證中選擇同時具有表面積最大、孔隙率最大、內(nèi)部空洞最多的產(chǎn)品。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應(yīng)采用破壞性試驗對其（清洗方法進行驗證?？紤]到增材制造工藝的復(fù)雜性，清洗工藝應(yīng)由申請人完成。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應(yīng)提供方法合理性論證和工藝確認既過程控制報告。

5. 產(chǎn)品有效期和包裝
申報產(chǎn)品應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應(yīng)明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)龋蝗羯暾埲颂峁┢渌t(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗證資料，則應(yīng)提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時應(yīng)提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性保證期限）的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。

6. 動物試驗
（1）實驗設(shè)計原則
如無法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，可以使用適當?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價。以觀察多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設(shè)計應(yīng)考慮如下幾個方面：
①動物模型的選擇：選擇的動物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動物模型的設(shè)計需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預(yù)期用途的近似原則。
②實驗分組：實驗設(shè)計應(yīng)進行合理分組，注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。建議至少包括實驗組、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。
③對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為同類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似。
④觀察期的選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)置觀察時間點，通常需設(shè)置多個觀察時間點。
⑤觀察指標的選擇：根據(jù)實驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價。

（2）實驗報告應(yīng)包含的項目和內(nèi)容
①實驗?zāi)康?br /> 申請人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和預(yù)期適用范圍，確定實驗?zāi)康?。對于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，證明增材制造多孔結(jié)構(gòu)可與周圍骨形成骨整合。
②植入樣品
提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。
③實驗動物
提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。
④動物模型
提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。
⑤觀察時間點
以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。
⑥取樣與樣品制備
描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。
⑦實驗結(jié)果
包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。
⑧結(jié)果評價
報告應(yīng)包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評價及比較。

（七）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件和能力確認
（一）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件
定制式增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程，特別應(yīng)該對打印設(shè)備、工藝、后處理、原材料和終產(chǎn)品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。

1. 增材制造設(shè)備管理應(yīng)進行下列驗證和確認：
（1）軟件的驗證
論證從患者影像數(shù)據(jù)采集和處理、三維建模過程中軟件兼容性、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換正確性和完整性。應(yīng)選取最差情況測試所有文件轉(zhuǎn)換過程，確保預(yù)期性能。應(yīng)當明確所使用軟件名稱和版本號。
與定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的設(shè)計、生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵軟件，申請人應(yīng)定期對其有效性進行確認。當這些軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認。

（2）設(shè)備硬件的驗證（IQ、OQ、PQ及年度設(shè)備穩(wěn)定性驗證）
明確3D打印工藝參數(shù)：
①環(huán)境溫度、壓力、濕度、氣體成分、氣體流型等；
②能量傳送系統(tǒng)工作功率、打印速率、打印途徑、總能量密度、焦點/噴嘴直徑等；
③器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等；
應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確上述指標和參數(shù)并論證合理性。應(yīng)選取最差情況測試所有，確保預(yù)期性能。

（3）設(shè)備程序確認 （年度加工程序驗證）

2. 增材制造工藝驗證
（1）設(shè)備穩(wěn)定性驗證
（2）輕量化加工工藝驗證
（3）粉末去除工藝驗證
（4）產(chǎn)品擺放對產(chǎn)品質(zhì)量的影響研究

3. 原材料驗證
明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài)，包括材料或化學(xué)信息，包括通用名稱、化學(xué)名稱、商品名稱、材料供應(yīng)商，以及材料參數(shù)和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學(xué)成分的檢驗方法。原材料的化學(xué)成分與成品性能直接相關(guān)，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動性、封裝密度等指標可以按照相應(yīng)的國家、行業(yè)標準方法進行表征（如適用）。
增材制造過程中，初始材料可能發(fā)生重大的物理和/或化學(xué)改變。因此，應(yīng)檢測打印前后材料物理和化學(xué)參數(shù)的變化，評估對于終產(chǎn)品的影響。對于部分可回收、再利用的打印原材料，應(yīng)明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對材料的化學(xué)成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復(fù)使用的次數(shù)以及新舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標準操作流程。
（1）原材料驗收規(guī)則
（2）原材料化學(xué)成份控制措施
（3）材料回收和再使用的要求以及驗證

4．后處理方法以及驗證
后處理可能包括熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理工藝、終加工等。應(yīng)評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。

5.半成品和終產(chǎn)品的測試
定制式增材制造醫(yī)療器械半成品和終產(chǎn)品應(yīng)考慮下列測試：
①產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報材料的相關(guān)標準，例如內(nèi)部質(zhì)量、顯微組織、基材的抗拉強度、規(guī)定非比例延伸強度、伸長率等。
②產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及產(chǎn)品尺寸精度。
③特殊結(jié)構(gòu)的形貌及要求：例如骨小梁結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率。
④產(chǎn)品的功能性評價：例如抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力等有限元分析；這些分析應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。
⑤產(chǎn)品的功能性測試：例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向壓縮強度、動態(tài)軸向剪切強度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評價、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動態(tài)疲勞等，這些分析應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。
⑥產(chǎn)品的清洗及無菌檢測。
⑦產(chǎn)品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及可用性評價。

（二）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力確認
1. 設(shè)計開發(fā)

（1）設(shè)計輸入
為了確保數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)處理的準確性。數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、數(shù)據(jù)修復(fù)軟件需經(jīng)過軟件驗證，確保數(shù)據(jù)在處理及傳遞過程中不失真。
臨床醫(yī)生負責(zé)將定制式增材制造產(chǎn)品設(shè)計所需的患者的全部數(shù)據(jù)（CT／MRI／X線等）、手術(shù)治療方案、術(shù)中涉及到的特殊手術(shù)器械、定制式醫(yī)療器械的材料要求、假體結(jié)構(gòu)、假體尺寸、假體規(guī)格、配套使用的手術(shù)工具要求、包裝及滅菌的要求、供貨方式等形成《植入物定制需求清單》傳遞給設(shè)計生產(chǎn)機構(gòu)。
所有參與醫(yī)工交互的工作人員，都應(yīng)經(jīng)過與其崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)，具有相關(guān)理論知識和實際操作能力。明確人員上崗前醫(yī)工交互能力的確認方式和接受標準。
設(shè)計生產(chǎn)機構(gòu)中具有資質(zhì)和醫(yī)工交互能力的設(shè)計工程師對患者數(shù)據(jù)進行解讀以及對逆向結(jié)果的評價，組織進行技術(shù)評審，完成從數(shù)字模型設(shè)計到物理結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。

（2）設(shè)計驗證
定制式增材制造產(chǎn)品須經(jīng)過必要的設(shè)計驗證，設(shè)計驗證可以采用多種模式，如物理測試、設(shè)計評價、有限元分析、臨床對比等。
從事定制式增材制造醫(yī)療器械生產(chǎn)的申請人，應(yīng)根據(jù)擬注冊產(chǎn)品的適用范圍等，通過與臨床醫(yī)生合作，確定定制式醫(yī)療器械的基本結(jié)構(gòu)和形狀，并依據(jù)人體生理解剖數(shù)據(jù)、生物力學(xué)特性等，選取最差結(jié)構(gòu)、風(fēng)險最大尺寸等進行設(shè)計評價、有限元分析、物理測試、臨床對比等，確定擬注冊產(chǎn)品的邊界值。
當患者的數(shù)據(jù)屬于原驗證模型規(guī)格尺寸邊界值之內(nèi)的設(shè)計，可以采取設(shè)計評價、有限元分析等方式評估其風(fēng)險，如果患者的解剖和病例數(shù)據(jù)超過原驗證的范圍邊界，應(yīng)重新進行評估和驗證。

（3）設(shè)計確認
當定制式增材制造產(chǎn)品設(shè)計完成后，申請人的技術(shù)人員應(yīng)及時將設(shè)計效果圖（必要時提供設(shè)計模型）、手術(shù)解決方案交給臨床醫(yī)生并簽字確認、存檔。
設(shè)計確認內(nèi)容應(yīng)形成產(chǎn)品設(shè)計方案，至少包含材料要求、結(jié)構(gòu)特征、特殊要求、包裝方式、供貨方式等要求。
需經(jīng)過醫(yī)工交互平臺進行數(shù)據(jù)傳遞時，醫(yī)工交互平臺應(yīng)經(jīng)過必要的驗證，防止信息丟失。
（4）設(shè)計更改
在定制式增材制造產(chǎn)品的設(shè)計和生產(chǎn)過程中，如果存在設(shè)計更改必須告知臨床醫(yī)生并經(jīng)過其認可。

2. 產(chǎn)品的交付
當定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品制造完成后，在交付給臨床醫(yī)生時應(yīng)簽字確認并存檔。存檔內(nèi)容包括定制產(chǎn)品的照片、產(chǎn)品生產(chǎn)個體號、患者名字。
當患者病程進展超過已驗證的安全使用時限，應(yīng)在使用前進行再次確認，必要時應(yīng)重新進行設(shè)計和評價。

3. 產(chǎn)品的使用
從事定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請人與醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)制定相應(yīng)的制度，并共同遵守：
①開展定制式手術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì)，必須在具有國家衛(wèi)生主管部門認定的具有專業(yè)技術(shù)資格的醫(yī)療機構(gòu)使用。臨床醫(yī)生至少應(yīng)具有從業(yè)經(jīng)驗，并經(jīng)過必要的培訓(xùn)。
②定制式產(chǎn)品只為需要使用定制式產(chǎn)品的患者提供使用，使用前臨床醫(yī)生、患者和申請人之間應(yīng)簽署定制式產(chǎn)品臨床協(xié)議，患者簽署知情同意書。申請人有權(quán)獲得患者相應(yīng)的數(shù)據(jù)信息。
③定制式醫(yī)療器械是基于患者的影像數(shù)據(jù)進行研制，臨床醫(yī)生應(yīng)保證患者全部原始數(shù)據(jù)的真實性、準確性和可用性?；颊叩墓趋罃?shù)據(jù)可能會因時間而改變，因此應(yīng)規(guī)定定制產(chǎn)品的數(shù)據(jù)提供時間間隔，需有臨床醫(yī)生進行數(shù)據(jù)的試用性評估，以確定定制化植入物的可行性。
④臨床醫(yī)生應(yīng)對設(shè)計方案進行確認，應(yīng)參與方案的設(shè)計，包括所需的產(chǎn)品以及配套手術(shù)工具。
⑤如為某個病患設(shè)計和生產(chǎn)的定制式產(chǎn)品不是一件的時候，除一個器械被最終植入病人體內(nèi)，剩下的其他型號由申請人負責(zé)收回，并作為留樣樣品在質(zhì)保部保存或銷毀，不得再用于臨床。
⑥申請人應(yīng)向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)上報定制式器械的不良事件或者可疑不良事件。醫(yī)院作為實施醫(yī)療行為的主體，也應(yīng)發(fā)現(xiàn)的不良事件進行如實的匯報。

在產(chǎn)品全生命周期中，申請人還應(yīng)完成以下內(nèi)容：
①申請人應(yīng)建立數(shù)據(jù)庫，用于保存病患的數(shù)據(jù)信息，并由專人負責(zé)維護保管。除非得到患者許可，申請人不得將這些數(shù)據(jù)提供給第三方使用。
②申請人應(yīng)當建立控制程序，定期收集、評估定制式醫(yī)療器械臨床使用效果，用于改進產(chǎn)品性能和降低產(chǎn)品風(fēng)險。應(yīng)當建立定制式器械的使用報告制度，信息追溯制度，再評價制度，終止產(chǎn)品應(yīng)用制度。
③評價嚴重不良事件可以采用按照特定定制式器械生產(chǎn)工藝文件，在同等生產(chǎn)加工條件下生產(chǎn)的定制式器械樣品。申請人應(yīng)保存每個定制式產(chǎn)品的設(shè)計生產(chǎn)資料，確保每個定制式增材制造產(chǎn)品的重現(xiàn)性。
④當定制式醫(yī)療器械的設(shè)計、生產(chǎn)、銷售數(shù)量積累到的數(shù)據(jù)，能夠表明其在預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)特征、產(chǎn)品性能等方面具有相似度、在某些具體特征上進行統(tǒng)一歸類時，應(yīng)將上述定制式醫(yī)療器械按照標準化產(chǎn)品申報注冊。

（八）臨床評價資料
定制式增材制造醫(yī)療器械臨床研究的總目標是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，評價定制式增材制造醫(yī)療器械在治療特殊病理和特殊解剖部位過程中的作用。安全性及有效性證據(jù)將通過良好的符合規(guī)范的臨床試驗獲得。臨床試驗單位應(yīng)為在國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗機構(gòu)，臨床試驗應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。

1. 無可替代產(chǎn)品情形
病源有限和標準品不適用作為對照的，可以開展10-20例的隊列觀察研究，可以和以往的歷史數(shù)據(jù)進行綜合分析。屬于臨床急需或罕見病情況的可以依據(jù)相關(guān)規(guī)定進行試驗。

除常規(guī)的安全性指標觀察以外，要注意特定安全性指標的觀察。例如定制式醫(yī)療器械設(shè)計-制造-使用流程中的安全性事件；使用過程中臨床醫(yī)生操作的便利程度和獲益；假體初始穩(wěn)定性；患者的臨床獲益（早期功能恢復(fù)的指標；對功能及生存質(zhì)量的早期改善情況）。
根據(jù)疾病類型和臨床獲益確定研究終點，研究終點為至少3個月，但該臨床病例應(yīng)給予持續(xù)跟蹤，直至疾病的自然終點或者患者失訪。

2. 需要進行同類對照產(chǎn)品情形
如可設(shè)立陽性對照，則應(yīng)參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行非劣效性臨床試驗。
（1）入選、排除標準
對于需要進行臨床試驗的定制式增材制造醫(yī)療器械，其受試者應(yīng)嚴格遵從患者獲益的前提，從需要進行定制式醫(yī)療器械治療的患者人群中選出。申辦者及臨床研究機構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應(yīng)被排除。以脊柱產(chǎn)品中的定制式人工椎體為例說明：
患者入選標準：
對確診為椎體原發(fā)侵襲性良性腫瘤、未轉(zhuǎn)移的原發(fā)惡性腫瘤以及預(yù)期生存期大于1年的椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤需行椎體整塊切除或次全切除的患者以及由其他病因?qū)е滦栊凶刁w次全切或全切的患者。術(shù)前常規(guī)化驗及檢查無手術(shù)禁忌；患者知情同意。
患者排除標準：
腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，患者預(yù)期壽命小于1年；嚴重器官損害者；患有精神性疾??；孕婦以及哺乳期婦女；三個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；受試者不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性；受試者正在參加其他臨床試驗；臨床醫(yī)生評價的其他不適合入組者。

（2）受試者退出標準及退出受試者的處理
退出標準
①受試者撤回知情同意書；
②嚴重違反驗證方案；
③研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床驗證者；
④在臨床驗證期間妊娠的婦女；
⑤受試者死亡；
⑥受試者失訪；
⑦申辦者要求終止驗證。
退出受試者的處理
①記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查，拍攝人工椎體植入局部正側(cè)位X線片，記錄合并用藥和不良事件等；
②將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；
③對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。
④醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。

（3）定制式醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求
為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險，應(yīng)針對不同部位的定制式醫(yī)療器械應(yīng)用，建立手術(shù)操作的文本及圖示規(guī)范指導(dǎo)實施。根據(jù)需要選擇計算機導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進行精確手術(shù)，以確保定制式醫(yī)療器械的精準安裝。

（4）臨床試驗持續(xù)時間與窗口期
臨床試驗的持續(xù)時間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，針對定制式3D打印器械的孔隙結(jié)構(gòu)利于骨長入形成遠期穩(wěn)定的特點，臨床試驗可重點考量器械的初始穩(wěn)定性，臨床試驗持續(xù)時間3至少3個月。針對定制式醫(yī)療器械，除常規(guī)的安全性指標觀察以外，還需注意特定安全性指標的觀察。例如定制假體設(shè)計-制造-使用流程中的安全性事件；使用過程中醫(yī)生操作的便利程度和獲益；患者的臨床獲益（早期功能恢復(fù)的指標；對功能及生存質(zhì)量的早期改善情況）。每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評分等內(nèi)容。

（5）臨床試驗評價指標及判定標準
對于需進行臨床試驗的定制式醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同，參考現(xiàn)有標準化產(chǎn)品或根據(jù)病變部位特點設(shè)立主要評價指標和次要評價指標，并明確評分方法。主要評價指標是與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標。次要評價指標是與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標。以定制式人工椎體的臨床試驗為例：

① 主要評價指標及評分方法
以人工椎體融合穩(wěn)定性作為主要評價指標，即通過X線和CT三維重建靜態(tài)觀察終板之間的骨小梁連接。評分系統(tǒng)參考Brantigan和Steffee脊柱融合分級，共分為5級，分別為融合、可能融合、狀態(tài)不確定、可能假關(guān)節(jié)和明顯假關(guān)節(jié)。
② 次要評價指標及評分方法
次要評價指標包括：視覺模擬疼痛評分法（VAS評分），日本骨科協(xié)會評分（JOA評分）和Oswestry殘疾指數(shù)（ODI評分）
（6）對照產(chǎn)品的選擇
對開展臨床試驗的定制式醫(yī)療器械，對照產(chǎn)品應(yīng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認的等價產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)證與試驗產(chǎn)品具有可比性，應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。
（7）統(tǒng)計分析方法
應(yīng)明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。
臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應(yīng)在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。
主要研究終點指標的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應(yīng)基于安全集。
臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。
對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。
對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。
申請人應(yīng)提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結(jié)報告。

3. 定制醫(yī)療器械的臨床試驗由其內(nèi)在規(guī)律決定?？梢圆捎门R床實驗，動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風(fēng)險控制。臨床試驗的設(shè)定可以依據(jù)風(fēng)險要素進行設(shè)定，評估對風(fēng)險要素的控制程度。

（九）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料
根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別產(chǎn)品的定制式設(shè)計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。
提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。
風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單【說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。


（十）產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》進行編寫。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準，以及產(chǎn)品的特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對于髖關(guān)節(jié)假體，應(yīng)同時參考《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和YY 0118的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標應(yīng)針對終產(chǎn)品制定，且性能指標不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準，檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應(yīng)注明相應(yīng)標準的編號和年代號。


（十一）產(chǎn)品注冊檢驗
同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上應(yīng)選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、性能指標覆蓋最多的型號作為典型型號進行檢驗。若性能指標不能互相覆蓋，則同時選擇不同型號進行檢測。

（十二）產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標簽樣稿
產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。
除已批準信息外，說明書和標簽中應(yīng)明確產(chǎn)品為定制式醫(yī)療器械，補充患者特征標識、臨床醫(yī)生書面確認產(chǎn)品設(shè)計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

四、 參考資料
1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）
2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3. 《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
4. 《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）
5. 《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）
6. 《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）
7. 《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）
8. 《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號）
9. 《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》(《關(guān)于印發(fā)接觸鏡護理產(chǎn)品注冊技術(shù)審查等9項指導(dǎo)原則的通知》食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）
10. YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

五、 起草單位
國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

來源： 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

這個草案很有指導(dǎo)意義