【解析】3d打印技術(shù)在生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)應(yīng)用展望

3D打印技術(shù)與新的醫(yī)學(xué)信息獲取技術(shù)相結(jié)合，以生物醫(yī)用材料及細(xì)胞為新型離散材料，通過(guò)技術(shù)設(shè)計(jì)，快速有效的生產(chǎn)出醫(yī)療相關(guān)產(chǎn)品，這一過(guò)程稱(chēng)為生物3D打印。生物3D打印具有巨大的臨床需求和科學(xué)意義，采用該技術(shù)快速精準(zhǔn)的制造出滿(mǎn)足不同個(gè)性化需求的組織、器官等，并對(duì)其微觀(guān)結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)控制，能夠大大緩解組織器官緊缺的問(wèn)題。生物3D打印技術(shù)的發(fā)展一方面依靠工程技術(shù)的不斷改進(jìn)和升級(jí)，另一方面依靠生物醫(yī)用材料性能的不斷提升和新材料的開(kāi)發(fā)應(yīng)用。兩者相互作、互相影響、交替發(fā)展，無(wú)論是生物3D打印技術(shù)還是相關(guān)生物醫(yī)用材料的飛速發(fā)展，都意味著生物3D打印已經(jīng)迎來(lái)了更加廣闊的未來(lái)和發(fā)展空間。

一、生物3D打印技術(shù)
生物3D打印技術(shù)是多學(xué)科融合交叉誕生的一門(mén)新興學(xué)科，通過(guò)突破傳統(tǒng)的制造技術(shù)，結(jié)合生命科學(xué)相關(guān)內(nèi)容，生產(chǎn)制造出可用于人工植入、修復(fù)重建、完全替代人體組織或器官。該技術(shù)涉及仿生制造，功能結(jié)構(gòu)生物體制造，再生醫(yī)學(xué)模型制造，體外生物生理、病理和藥理模型制造及以細(xì)胞和活性分子為基礎(chǔ)的細(xì)胞/組織芯片和先進(jìn)醫(yī)療診斷設(shè)備的制造等諸多領(lǐng)域，是目前3D打印技術(shù)的最高水平體現(xiàn)之一。

生物3D打印技術(shù)發(fā)展迅速，已經(jīng)在短短的20多年發(fā)展歷中經(jīng)歷了4個(gè)階段[1]。從最初的打印體外醫(yī)療器械與醫(yī)學(xué)模型開(kāi)始，對(duì)使用材料沒(méi)有生物相容性的要求，到打印生物相容性較好、不能降解的永久性植入材料，經(jīng)歷了材料性能根據(jù)需求提升的階段。接下來(lái)，生物3D打印使用的材料性能更優(yōu)，既具有良好的生物相容性，又可被降解吸收，打印產(chǎn)品植入后能與組織發(fā)生相互作用，促進(jìn)其再生。這3個(gè)階段的發(fā)展，依賴(lài)于材料本身性能的優(yōu)化和提升，同時(shí)對(duì)3D技術(shù)革新提出了更高的要求。目前，前3個(gè)階段的技術(shù)發(fā)展成熟，已經(jīng)應(yīng)用到實(shí)際研究與臨床治療，如藥物控釋支架制備、活性大段人工骨、活性人工軟骨制備等，同時(shí)也利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)備，直接進(jìn)行復(fù)雜骨科手術(shù)、顱骨修復(fù)、小耳畸形修復(fù)和口腔正畸等。北京大學(xué)第三醫(yī)院已成功完成世界首例3D打印脊椎植入手術(shù),與傳統(tǒng)骨科植入物相比，3D打印脊椎骨更貼合正常骨，不僅減輕了對(duì)骨頭的壓力，而且它也允許骨頭長(zhǎng)入植入物�，F(xiàn)今，被稱(chēng)為“細(xì)胞打印”或“器官打印”的全新生物3D打印技術(shù)正在崛起。人體的組成細(xì)胞多樣復(fù)雜包含血管、神經(jīng)等，組成細(xì)胞超過(guò)250種以上。如此復(fù)雜多變的體系目前僅有生物3D打印技術(shù)可能是實(shí)現(xiàn)方法。

二、生物3D打印產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀
從創(chuàng)新性研究成果到具備一定規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)化過(guò)程是復(fù)雜的。生物3D打印產(chǎn)品屬于醫(yī)療產(chǎn)品，應(yīng)用端為人體，涉及倫理道德和生命安全性，既要保證臨床上的安全性和有效性，還必須遵守國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)。上市注冊(cè)證的獲得是評(píng)判生物3D打印產(chǎn)品能否上市，具有產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景的重要敲門(mén)磚。

目前世界公認(rèn)的注冊(cè)證是美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)、歐盟安全認(rèn)證(CE)和中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)。在2015 -2016年期間，全球幾大著名骨科醫(yī)療器械制造商美國(guó)捷邁公司(Zimmer)、史賽克(Stryker )公司施樂(lè)輝公司(smith nephew)、美國(guó)強(qiáng)生(Johnson Johnson)陸續(xù)推出了3D打印產(chǎn)品，這些產(chǎn)品經(jīng)過(guò)多年的研發(fā)與驗(yàn)證，獲得了FDA的批準(zhǔn)，并正式進(jìn)入到醫(yī)療市場(chǎng)。截至2016年10月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了85個(gè)3D打印植入物:包括頜面植入物、髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)植入物和脊柱植入物等。CFDA批準(zhǔn)了2個(gè)3D打印植入物:髖關(guān)節(jié)系統(tǒng)和人工椎體。2016年全球3D打印醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模達(dá)12.29億美元，預(yù)計(jì)2024年3D打印醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模達(dá)96.39億元。

一個(gè)用于第3階段的3D打印產(chǎn)品從研發(fā)到上市，大概需要5~6年的時(shí)間。而含活體細(xì)胞的3D打印產(chǎn)品，由于作用因素復(fù)雜不可控，無(wú)法估計(jì)上市時(shí)間�，F(xiàn)已上市的具有骨小梁結(jié)構(gòu)的髖臼杯、全鈦?zhàn)刁w融合器、3D打印顱骨、3D打印面骨等均為不可降解第2階段產(chǎn)品。3D打印腦膜組織修復(fù)支架--睿膜，是全球首個(gè)3D打印的軟組織產(chǎn)品。其微觀(guān)結(jié)構(gòu)最接近自體腦膜，臨床效果好于以往的人工腦膜產(chǎn)品。

綜上所述，生物3D打印產(chǎn)業(yè)目前處于剛剛起步階段，大多數(shù)的產(chǎn)品和設(shè)備還處于研發(fā)階段，并未實(shí)現(xiàn)大規(guī)模集成式的生產(chǎn)。同時(shí)，現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)規(guī)模量產(chǎn)的產(chǎn)品也僅限于幾個(gè)品種，如骨科植入物、美容植入物、人工關(guān)節(jié)等。

三、生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

生物醫(yī)用材料，又稱(chēng)為“生物材料”，是診斷、治療、修復(fù)或替換人體組織或器官、或增進(jìn)其功能的一類(lèi)高技術(shù)新材料。它不能被視為藥物，雖然可進(jìn)入人體，但是作用機(jī)制不同，不必通過(guò)藥物吸收代謝等手段實(shí)現(xiàn)，但可與之結(jié)合，促進(jìn)其功能的實(shí)現(xiàn)。生物材料產(chǎn)業(yè)依靠生物材料技術(shù)發(fā)展，研發(fā)生產(chǎn)出生物材料相關(guān)產(chǎn)品，并將從事生物材料及其相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)裝備的企業(yè)集合。

生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)與多學(xué)科領(lǐng)域發(fā)展密切相關(guān)，一方面，產(chǎn)品技術(shù)更新周期短，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，須投入大量研發(fā)資金，而后續(xù)擴(kuò)大生產(chǎn)投資更是呈遞增的趨勢(shì);另一方面，生物材料產(chǎn)業(yè)所涉及的技術(shù)多為前沿技術(shù)，從研究成果到工業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)中間鏈條復(fù)雜，過(guò)程繁復(fù)，成功概率受影響因素過(guò)多，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高。同時(shí)，生物醫(yī)學(xué)材料產(chǎn)品的使用涉及生命安全與倫理道德，國(guó)家管控嚴(yán)格，這導(dǎo)致生物材料產(chǎn)品從研究開(kāi)發(fā)到試產(chǎn)、大量生產(chǎn)、直到產(chǎn)生效益的周期漫長(zhǎng)。但是，生物醫(yī)學(xué)材料是又是新材料領(lǐng)域中附加值最高的材料，其利潤(rùn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)工業(yè)材料。如果能夠成功產(chǎn)業(yè)化，為企業(yè)帶來(lái)的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益巨大，使得其投資收益率大大超過(guò)傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)。2015年全球生物醫(yī)用材料直接和間接的市場(chǎng)總額已達(dá)60億美元，年貿(mào)易額復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)17%，全球醫(yī)用材料總銷(xiāo)售額達(dá)到2 500億美元左右，已成為世界經(jīng)濟(jì)的支柱性產(chǎn)業(yè)。

四、生物3D打印與生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)

生物3D打印對(duì)生物醫(yī)用材料的要求極其苛刻，不僅要考慮材料本身的理化性質(zhì)，還要考慮安全性、生物相容性、可降解性和生物活性等。雖然，一些生物醫(yī)用材料包括:醫(yī)用金屬與非金屬、醫(yī)用陶瓷、高分子聚合物、生物墨水等被3D打印技術(shù)使用，取得了一些研發(fā)和應(yīng)用成果，但是能夠完整實(shí)現(xiàn)需求的種類(lèi)極少，可應(yīng)用產(chǎn)業(yè)的更是鳳毛麟角。通過(guò)上述對(duì)比生物3D打印與生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)發(fā)現(xiàn)，制約生物3D打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要因素為:

①生物醫(yī)用材料種類(lèi)繁多，需求特點(diǎn)各異，生物3D打印均要求相關(guān)材料快速精確成型，并在滿(mǎn)足各種理化性質(zhì)要求的同時(shí)滿(mǎn)足生物學(xué)和醫(yī)學(xué)使用要求，還要經(jīng)歷漫長(zhǎng)而嚴(yán)格的使用審批程序。

②開(kāi)發(fā)出具有生物活性和較好加工性能的生物材料是制約3D打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸因素之一。開(kāi)發(fā)新型的適用于生物3D打印的生物醫(yī)用材料是一個(gè)挑戰(zhàn)性的難題，目前僅能實(shí)現(xiàn)無(wú)活性的骨及關(guān)節(jié)等植入物小批量生產(chǎn)。突破這一瓶頸需要投入巨大體量資金用于新型生物醫(yī)用材料的技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品研發(fā)。

③生物3D打印本身的個(gè)性化特點(diǎn)，不同個(gè)體對(duì)于生物3D打印產(chǎn)品的需求是千變?nèi)f化的，尤其是使用到人體組織，需要考慮個(gè)體差異性、時(shí)效性和需求個(gè)性化，無(wú)法大規(guī)�；�批量生產(chǎn)。

④3D打印技術(shù)本身的技術(shù)創(chuàng)新和工程學(xué)優(yōu)化也是制約生物3D打印技術(shù)不能規(guī)�；�生產(chǎn)的主要因素。

但是，通過(guò)比較也很清晰的呈現(xiàn)出生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展為生物3D打印的產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了契機(jī)和可能。全球范圍內(nèi)已經(jīng)使用3D打印技術(shù)批量生產(chǎn)的骨科植入物表現(xiàn)出來(lái)的市場(chǎng)需求和市場(chǎng)潛力已經(jīng)預(yù)示著生物3D打印產(chǎn)業(yè)的未來(lái)。隨著生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)繼續(xù)深入發(fā)展和3D打印技術(shù)在計(jì)算機(jī)程序以及機(jī)械方面的快速發(fā)展，生物3D打印產(chǎn)業(yè)也將出現(xiàn)更多很多的發(fā)展機(jī)遇。

五、展望

隨著生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)與3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展完善，生物3D打印將迎來(lái)前所未有的發(fā)展契機(jī)，未來(lái)產(chǎn)業(yè)將有無(wú)限可能。另一方面，也要清晰地認(rèn)識(shí)到，目前生物3D打印產(chǎn)業(yè)化還有一段漫長(zhǎng)而艱難的路要走，大部分研究處于研究階段，進(jìn)一步應(yīng)用臨床和規(guī)�；�生產(chǎn)仍面臨諸多挑戰(zhàn)和難題。

適用于3D打印技術(shù)的生物材料已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出更多生物相容性好，包含活性組分，機(jī)械強(qiáng)度能夠滿(mǎn)足體內(nèi)植入需求的材料成為新的研究高地。例如，以水凝膠作為材料基質(zhì)的生物墨水，為避免打印過(guò)程中3D打印機(jī)的噴頭堵塞，在噴墨成型過(guò)程中需要材料保持較低的粘度，但是這又導(dǎo)致了材料機(jī)械性能低不滿(mǎn)足植入需求。開(kāi)發(fā)出適用于生物3D打印的新型符合個(gè)性需求的適當(dāng)機(jī)械性能、穩(wěn)定的擴(kuò)散系數(shù)、較好的生物相容性的生物醫(yī)用材料是未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的巨大的挑戰(zhàn)和契機(jī)。

作者：李軍男(北京新材料發(fā)展中心)