AI賦能生物3D打印走向再生醫(yī)學臨床應用

來源： 生物打印與再生工程

生物3D打印可以精準操控生物墨水，制造多尺度復雜結構，用于體內(nèi)植入物和體外模型的構建。然而由于技術和成本限制，生物3D打印的臨床轉化在個性化設計和規(guī)�；�制造上存在挑戰(zhàn)。對此，本文提出了人工智能（AI）驅動的系統(tǒng)方法論。本文首先引入QbD（Quality by Design）理論框架，并歸納出AI用于生物3D打印的技術路線，包括多尺度多模態(tài)感知, 數(shù)據(jù)驅動設計,在線工藝控制。本文進一步描述了AI在3D生物打印各個關鍵環(huán)節(jié)的具體應用，包括生物墨水配方，模型結構，打印工藝，功能化調(diào)控。最后，本文探討了AI技術發(fā)展的前景和挑戰(zhàn)，以加速生物3D打印“從實驗室到臨床”的轉化。

清華大學機械系2021級直博生張真睿為本文的第一作者，2023級直博生周顯昊為共同第一作者，清華大學機械系張婷副教授、熊卓教授、方永聰助理研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃（批準號：2023YFB4605800）和國家自然科學基金（批準號：U21A20394，52305314）支持。

在再生醫(yī)學領域，生物3D打印產(chǎn)品（BPP）的臨床轉化在以下兩方面存在挑戰(zhàn)：（1）個性化設計。BPP需要在多材料多尺度結構中模擬患者特異性，帶來了巨大的參數(shù)設計空間，導致“有效性-經(jīng)濟性”矛盾。（2）規(guī)�；�生產(chǎn)。目前BPP主要在學術實驗室中研發(fā)生產(chǎn)，涉及大量手工操作；導致規(guī)模小、可重復性差、成本高昂、難以監(jiān)管。

QbD（Quality by Design）是一種質(zhì)量控制體系，強調(diào)通過事前設計控制質(zhì)量，被廣泛用于制藥業(yè)。其核心概念主要包括關鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關鍵物料屬性（CMA）、關鍵工藝參數(shù)（CPP）、設計空間（DS）、控制策略（CS）、風險評估（RA）。AI驅動的QbD為生物3D打印臨床轉化的難題提供了解決方案。

圖1 AI驅動的QbD用于生物3D打印

AI驅動的QbD框架
一、多尺度多模態(tài)感知   
在生物3D打印的各個操作單元（UO）中，多種傳感器提供了多模態(tài)數(shù)據(jù)，用于獲取感知對象的多尺度信息，主要為CQA、CMA、CPP。傳統(tǒng)感知手段在精準性、快速性、經(jīng)濟性、可重復性、可擴展性等方面存在不足，阻礙了BPP的臨床轉化。對此，人工智能可以有效提升感知能力，體現(xiàn)在以下三個方面：（1）利用超分辨率重建、三維重建等技術，緩解“尺度-深度-分辨率”的矛盾，提升大尺度目標的感知分辨率，獲取小尺度目標的三維空間信息；（2）利用多模態(tài)機器學習，促進多傳感數(shù)據(jù)融合，提升對復雜對象的感知精度；（3）利用虛擬染色、自動分割等技術，減少和替代手動操作，降低主觀誤差、污染風險和成本，提升可重復性、安全性和經(jīng)濟性；同時，自動化的感知流程可以提升快速性和可擴展性。

圖2 多尺度多模態(tài)感知

二、數(shù)據(jù)驅動設計
生物3D打印有多個UO涉及個性化設計。為此，首先對CMA/CPP與CQA間的潛在映射關系建模，接著以CQA為優(yōu)化目標找到DS，最后進行RA。由于生物3D打印的高度復雜性，傳統(tǒng)的設計范式難以解決，而基于機器學習的數(shù)據(jù)驅動范式具有巨大優(yōu)勢，體現(xiàn)在以下三個方面：（1）建模。監(jiān)督學習方法可以對輸入輸出間的映射關系建模，通過主動學習流程還可以進一步降低成本、提高精度。（2）設計。通過智能優(yōu)化算法或者逆向神經(jīng)網(wǎng)絡解決逆向設計問題，找到最優(yōu)DS。（3）評估。可解釋機器學習方法可以量化各輸入對輸出的影響以及各輸入間的相互影響，以進行RA。

圖3 數(shù)據(jù)驅動設計

三、在線工藝控制
為了避免工藝漂移引起的質(zhì)量偏差，本文提出了AI驅動的在線工藝控制流程，主要涉及以下四類AI模型：（1）CPP/CMA設計模型：輸入期望的CQA，輸出最優(yōu)的CPP/CMA；（2）CPP/CMA預測模型：輸入在線傳感器數(shù)據(jù)，輸出當前CPP/CMA的匹配程度；（3）CQA/工藝預測模型：輸入在線傳感器數(shù)據(jù)和離線數(shù)據(jù)（CPP/CMA），輸出CQA或者工藝的演變行為；（4）CS模型：輸出CMA/CPP的修正指令。該流程可以有效控制質(zhì)量，且具有可擴展性，有利于BPP的規(guī)�；�生產(chǎn)。

同時利用上述AI模型，可以建立生物3D打印的數(shù)字孿生模型。在設計階段，離線數(shù)字孿生模型可以在數(shù)字世界中快速執(zhí)行大量虛擬實驗。只需較少的實際實驗以完成CMA/CPP的優(yōu)化設計。在生產(chǎn)階段，在線數(shù)字孿生模型通過監(jiān)測數(shù)據(jù)和控制命令與實際生產(chǎn)過程鏈接。通過在數(shù)字世界中模擬工藝演變并預測結果，可以促進對工藝的深入理解和持續(xù)改進。

圖4 在線工藝控制

總結與展望
人工智能為BPP的個性化設計與規(guī)�；�生產(chǎn)提供了有效的解決方案，能夠提升精準性、經(jīng)濟性、快速性和可擴展性。未來，人工智能技術幾個可能的發(fā)展方向為：天然器官構建、主動學習與混合學習、集成全流程的自動化生產(chǎn)，以促進生物3D打印從實驗室到臨床的轉化。

參考文獻
Zhang, Z., Xianhao Zhou, et al., AI-driven 3D bioprinting for regenerative medicine: From bench to bedside. Bioactive Materials, 2025. 45: p. 201-230.
網(wǎng)頁鏈接: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.021