楊華勇院士領(lǐng)銜，31家機(jī)構(gòu)55位作者74頁大綜述：中國在組織/器官再生3D打印的科研進(jìn)展

來源：生物設(shè)計(jì)與制造BDM

在醫(yī)療技術(shù)革命的浪潮中，生物3D打印正突破傳統(tǒng)治療范式，開啟從手術(shù)切除到再生醫(yī)學(xué)的顛覆性變革。Bio-Design and Manufacturing（BDM）期刊全新推出「BDM學(xué)科地理前沿」欄目，以國家為維度深度解析醫(yī)工交叉領(lǐng)域創(chuàng)新版圖，以一篇文章透視一國科研實(shí)力。

繼日本、以色列、英國&愛爾蘭之后，本欄目第四篇聚焦中國，由楊華勇院士與賀永教授領(lǐng)銜，31所高校機(jī)構(gòu)、55位學(xué)者歷時(shí)一年合作撰寫而成的主題綜述3D printing for tissue/organ regeneration in China上線。

硬核拆解：3D生物打印的核心原理和演化軌跡

面向組織再生的生物3D打印主要圍繞可降解材料和載細(xì)胞生物墨水展開。其過程可劃分為四個(gè)階段。

第一階段：制備無細(xì)胞生物支架，利用物理化學(xué)因素加速組織修復(fù)
第二階段：制造載細(xì)胞支架，以更準(zhǔn)確地模擬生物活動(dòng)和功能
第三階段：實(shí)現(xiàn)特定生物組織的部分重建，并恢復(fù)其基本生物功能
第四階段：器官重建并實(shí)現(xiàn)其完整的生物功能，例如人造心臟和肝臟等


此外，這一技術(shù)演變還涵蓋一個(gè)輔助階段：即利用器官芯片或類器官的體外組織模型來模擬生物功能，從而促進(jìn)對(duì)生理過程的更深入理解并優(yōu)化組織再生策略。

圖1 面向組織再生的生物3D打印演變過程

當(dāng)前，我們正處于從第二階段向第三階段的過渡時(shí)期，這一飛躍性的進(jìn)展要求對(duì)生物組織的多功能性、高精度以及自組織特性進(jìn)行深入的探索與研究。人體的各種組織/器官各自具備獨(dú)特的生物學(xué)功能與生理特性，例如，肌肉骨骼系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)組織的強(qiáng)度與靈活性，神經(jīng)系統(tǒng)則優(yōu)先考慮電信號(hào)的準(zhǔn)確與快速傳輸，而循環(huán)系統(tǒng)則側(cè)重于密封性與通暢性。因此，在追求統(tǒng)一的頂層設(shè)計(jì)之外，我們還需要針對(duì)特定組織的獨(dú)特特征進(jìn)行個(gè)性化的設(shè)計(jì)，以滿足其特定的需求。這要求臨床醫(yī)生、工程師以及材料科學(xué)家等整個(gè)研究鏈條上的各方密切合作，共同推動(dòng)生物打印的發(fā)展。

需要明確的是，本綜述旨在探討3D打印在組織再生領(lǐng)域的進(jìn)展。因此涵蓋的范圍僅限于能夠促進(jìn)組織再生的可降解材料以及載細(xì)胞生物墨水的3D打印。不可降解材料則不納入本綜述的討論范疇。

前沿洞見：如何跨越「可移植器官制造」的復(fù)雜挑戰(zhàn)

從組織工程到器官工程：

在自然組織中，其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征、生化信號(hào)的精確傳遞以及細(xì)胞群系之間的密切協(xié)作共同驅(qū)動(dòng)了生物組織的自發(fā)整合，從而有效地執(zhí)行了各種生命活動(dòng)。這種復(fù)雜性使得在體外重建具有完整功能性的生物組織/器官成為一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。目前，組織工程的研究主要集中在組織修復(fù)階段，即通過向體內(nèi)植入細(xì)胞外基質(zhì)和/或細(xì)胞來刺激周圍組織的再生和修復(fù)。然而，這些植入的組織工程支架通常僅具備有限的生物功能，主要依賴于其物理和化學(xué)特性，如表面結(jié)構(gòu)和生長因子，來誘導(dǎo)周圍細(xì)胞的生長、分化和遷移。



在追求制造“可移植器官”的過程中，我們面臨著三個(gè)核心挑戰(zhàn)：精確制造、穩(wěn)定移植以及長期存活。首先，自然生物經(jīng)過優(yōu)化，能以最小消耗實(shí)現(xiàn)最大效益。當(dāng)前3D生物打印在模擬仿生結(jié)構(gòu)上有局限，尤其在材料成分、多層結(jié)構(gòu)和幾何形狀的精確復(fù)制方面。其次，軟組織重建面臨固定和縫合挑戰(zhàn)，需要平衡整體韌性和局部柔軟性。最后，神經(jīng)血管化對(duì)3D打印人造組織的長期存活至關(guān)重要，多級(jí)血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)可提供必要營養(yǎng)和氧氣，防止細(xì)胞凋亡，促進(jìn)長期存活。神經(jīng)調(diào)控機(jī)制可優(yōu)化再生微環(huán)境，在促進(jìn)組織再生與恢復(fù)中也扮演著不可或缺的角色。神經(jīng)血管化是組織的基本生理需求，也是提升人造組織的整體性能與功能恢復(fù)效果的關(guān)鍵因素。

圖2 可移植器官制造面臨的挑戰(zhàn)

從科學(xué)研究到臨床應(yīng)用：

臨床產(chǎn)品直接影響患者健康和生命安全。因此，對(duì)安全性和有效性進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)管至關(guān)重要。生物3D打印技術(shù)盡管科研廣泛，但臨床應(yīng)用仍很少。一方面，臨床轉(zhuǎn)化研究還處于起步階段；另一方面，政府部門也需要建立系統(tǒng)全面的監(jiān)管和評(píng)估體系。3D打印產(chǎn)品在臨床治療應(yīng)用中大致可分為兩類：醫(yī)療器械與藥品。醫(yī)療器械主要通過物理手段或輔助功能實(shí)現(xiàn)治療目的，其作用機(jī)制不依賴于藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用，而藥品則旨在調(diào)節(jié)人體的生理功能。目前，市場(chǎng)上大多數(shù)的3D打印產(chǎn)品均屬于醫(yī)療器械范疇，其臨床應(yīng)用需獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證書。若3D打印產(chǎn)品中包含藥物成分，如藥物輸送系統(tǒng)，則可能被視為藥物或藥械組合產(chǎn)品，并需要取得藥品注冊(cè)證書。相較于醫(yī)療器械，藥品的研究、開發(fā)和生產(chǎn)過程更為復(fù)雜，對(duì)技術(shù)和設(shè)備的要求也更為嚴(yán)苛。特別是當(dāng)3D打印產(chǎn)品涉及生物制劑（例如細(xì)胞、抗體、疫苗等）時(shí)，其管理需基于生物制劑的特定性質(zhì)（如生物活性、免疫原性等）進(jìn)行，因此，相關(guān)的臨床試驗(yàn)過程可能會(huì)更加復(fù)雜和嚴(yán)格。

在中國，當(dāng)前批準(zhǔn)用于醫(yī)療3D打印的材料主要局限于鈦、鉭等無機(jī)不可降解材料。這類材料惰性強(qiáng)，監(jiān)管審批相對(duì)簡易。然而，這類材料主要通過機(jī)械嵌合的方式與組織結(jié)合，但并不牢固，且容易引發(fā)炎癥、過敏等不良反應(yīng)。因此，未來的發(fā)展趨勢(shì)將傾向于探索和開發(fā)面向組織再生的可降解材料。盡管研究者們期望放寬監(jiān)管政策以加速研究進(jìn)程，但從監(jiān)管角度而言，必須全面評(píng)估可降解人工植入物在體內(nèi)的降解過程、代謝產(chǎn)物以及與宿主組織的相互作用，才能確保全生命周期行為的安全性。因此對(duì)于從研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化過程，采取多階段、漸進(jìn)式的開發(fā)策略可能更為實(shí)用。例如，在3D打印醫(yī)療產(chǎn)品的生產(chǎn)中，可以優(yōu)先考慮那些已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床或僅需簡單修改即可使用的材料。然而，從長遠(yuǎn)的角度來看，可降解材料、載藥材料以及載生物制劑材料將成為未來研究的重點(diǎn)領(lǐng)域，對(duì)于推動(dòng)醫(yī)療3D打印技術(shù)的發(fā)展具有重要意義。

圖3 3D打印醫(yī)療器械監(jiān)管中的全過程質(zhì)量控制和全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理

中國智慧：中國在該領(lǐng)域的研究布局和創(chuàng)新成果

中國研究團(tuán)隊(duì)在3D生物打印技術(shù)方面取得了顯著進(jìn)展。在打印材料方面，推進(jìn)了光固化墨水的標(biāo)準(zhǔn)化，開發(fā)了用于3D打印的可降解骨材料，多功能甘油水凝膠以及熱固性彈性體等新型打印材料，為生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域提供了更安全、更高效的材料解決方案。在打印工藝方面，研究工作主要聚焦在兩條核心技術(shù)路徑上：光固化打印和擠出式打印。光固化打印在高精度和多材料生物打印方面取得了顯著進(jìn)展，為復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)的精確構(gòu)建開辟了新途徑。同時(shí)，擠出式打印在優(yōu)化打印窗口和實(shí)現(xiàn)高細(xì)胞密度打印方面也取得了重大進(jìn)展，進(jìn)一步增強(qiáng)了生物打印的功能性。在打印方法的探索中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)體積打印、微納打印、嵌入式打印、梯度打印、壓電材料打印和太空打印等一系列關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行了深入研究。不僅擴(kuò)大了3D生物打印的應(yīng)用范圍，還為未來的生物醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供了更多的可能性。此外，中國的研究團(tuán)隊(duì)也致力于開發(fā)器官芯片和類器官技術(shù)，旨在通過高度仿生的生理環(huán)境模擬來加速疾病建模、藥物篩選和再生醫(yī)學(xué)研究。

圖4 生物3D打印技術(shù)進(jìn)展

在組織再生策略的探索中，中國團(tuán)隊(duì)的研究內(nèi)容涵蓋了人體多個(gè)主要生理系統(tǒng)。其中，骨骼肌肉系統(tǒng)最受關(guān)注，包括生物陶瓷支架、多細(xì)胞支架、組織工程化骨骼、骨-軟骨再生以及骨骼肌重建等方面。其次是循環(huán)系統(tǒng)，主要研究重點(diǎn)包括人工血管、多級(jí)血管構(gòu)建、功能化血管結(jié)構(gòu)以及干細(xì)胞打印等。接下來是神經(jīng)系統(tǒng)，研究內(nèi)容包括神經(jīng)再生和脊髓損傷修復(fù)。呼吸系統(tǒng)研究主要集中在生物工程氣管方面，而生殖系統(tǒng)則涉及海綿體組織修復(fù)。盡管免疫系統(tǒng)和消化系統(tǒng)方面的研究也存在，但相對(duì)不那么廣泛，尚未觸及核心功能，僅分別包括皮膚修復(fù)和血管化肝臟組織構(gòu)建。值得注意的是，泌尿系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)仍未得到探索，相關(guān)領(lǐng)域的研究潛力巨大，有望成為未來科研探索的“藍(lán)海”區(qū)域。


本綜述總結(jié)了近30個(gè)中國研究團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)展，全方位地展示了3D打印在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)，鑒于篇幅所限，這里僅節(jié)選三項(xiàng)工作進(jìn)行介紹。歡迎閱讀本綜述的英文全文版，了解更全面的研究進(jìn)展。

圖5 組織修復(fù)策略進(jìn)展

工作1. 西安交通大學(xué)賀健康教授團(tuán)隊(duì)：生物可降解植入物的臨床應(yīng)用

生物降解植入物在組織工程中至關(guān)重要，作為組織再生的臨時(shí)支撐，有望成為下一代臨床醫(yī)療植入物。賀建康教授團(tuán)隊(duì)在增材制造個(gè)性化支架方面取得顯著進(jìn)展，尤其在軟組織工程領(lǐng)域。他們優(yōu)化了制造技術(shù)，制造出具有精確控制結(jié)構(gòu)的生物降解支架，植入后能很好適應(yīng)缺損區(qū)域，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。團(tuán)隊(duì)還解決了支架機(jī)械性能模仿天然組織的難題，并在乳房組織重建和氣管修復(fù)中顯示良好效果。與空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院合作，開展了全球首個(gè)定制化柔性生物降解乳房植入物的臨床試驗(yàn)，31例病例顯示植入物能有效與宿主組織整合并支持組織生長。還與唐都醫(yī)院合作，提出了生物降解氣道夾板的氣管懸吊術(shù)，已完成22例臨床應(yīng)用，均表現(xiàn)良好。這些臨床試驗(yàn)獲得顯著認(rèn)可，凸顯了增材制造生物降解植入物在臨床應(yīng)用中的廣闊潛力。

圖6 可降解植入物的臨床應(yīng)用

工作2. 上交九院郝永強(qiáng)主任團(tuán)隊(duì)：骨/軟骨修復(fù)的臨床應(yīng)用

骨/軟骨缺損修復(fù)是骨科亟待解決的問題。相比傳統(tǒng)植入材料，生物3D打印的個(gè)性化活性骨/軟骨具有生物活性、骨/軟骨誘導(dǎo)性及個(gè)性化設(shè)計(jì)等優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用前景廣闊。郝永強(qiáng)主任團(tuán)隊(duì)致力于探索生物3D打印在此領(lǐng)域的應(yīng)用，旨在實(shí)現(xiàn)有效且安全的治療，并推動(dòng)該技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床實(shí)踐。團(tuán)隊(duì)研發(fā)了多層生長因子復(fù)合支架，具有高精度和優(yōu)異性能。他們還開發(fā)了負(fù)載骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的復(fù)合支架，并設(shè)計(jì)制造了模仿天然骨和軟骨組織的三層支架，實(shí)現(xiàn)了軟骨和軟骨下骨的同步再生。利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和制造技術(shù)，構(gòu)建了類山羊股骨頭的雙相支架，實(shí)現(xiàn)了軟骨和骨的整合結(jié)構(gòu)。此外，團(tuán)隊(duì)還探索了利用工程化外泌體進(jìn)行軟骨修復(fù)和骨關(guān)節(jié)炎治療的可行性。針對(duì)生物打印在骨缺損修復(fù)中的挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了具有快速內(nèi)部血管化能力和持續(xù)骨誘導(dǎo)生物活性的分級(jí)多孔海綿狀支架。他們還將富血小板血漿納入系統(tǒng)，創(chuàng)建了活性骨修復(fù)支架，顯著促進(jìn)了血管長入和骨再生。團(tuán)隊(duì)首次在臨床上應(yīng)用了基于患者富血小板血漿的生物墨水與復(fù)合支架，用于修復(fù)和重建患者骨缺損，這是全球首個(gè)相關(guān)臨床應(yīng)用案例，對(duì)未來骨科再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重要指導(dǎo)意義。

圖7 骨/軟骨修復(fù)的臨床應(yīng)用

工作3. 浙江大學(xué)賀永教授團(tuán)隊(duì)：可移植氣管制造

浙江大學(xué)賀永教授團(tuán)隊(duì)長期致力于大尺寸活性結(jié)構(gòu)的體外制造研究。針對(duì)打印的大尺寸組織血供困難，細(xì)胞難以長期存活的難題，團(tuán)隊(duì)提出同軸生物3D打印方法，實(shí)現(xiàn)含多級(jí)血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)締組織的高效構(gòu)建。針對(duì)打印組織的強(qiáng)度低，難以滿足臨床需求的難題，團(tuán)隊(duì)提出生物混凝土設(shè)計(jì)方案，能夠快速有效提升打印組織強(qiáng)度。同時(shí)，為提高打印精度和穩(wěn)定性，團(tuán)隊(duì)建立了光固化生物墨水成形理論體系和評(píng)價(jià)指標(biāo)，致力于推動(dòng)生物墨水標(biāo)準(zhǔn)化，并研發(fā)了高精度、多材料打印裝備。與上海市肺科醫(yī)院陳昶教授團(tuán)隊(duì)合作，實(shí)現(xiàn)了長段活性氣管的整體制造，證明了工程化制造的器官能夠移植并長期存活。

圖8 可移植氣管制造

展望

突破時(shí)空的束縛，一直是人類追求的偉大夢(mèng)想。在空間維度上，我們渴望深入探索宇宙的奧秘，實(shí)現(xiàn)星際遷徙的宏偉目標(biāo)；而在時(shí)間維度上，我們則期盼能夠延長生命的旅程，替換衰老的器官。事實(shí)上，在生物3D打印發(fā)展的早期階段，人們?cè)鴷诚肜�用這一技術(shù)來制造可移植器官。然而，隨著研究的深入，科學(xué)家們逐漸意識(shí)到，創(chuàng)造可移植器官的任務(wù)異常艱巨，故而“Organ Printing”的話題自2010年后就逐漸淡出了公眾的視野。但近年來，隨著3D打印技術(shù)的快速發(fā)展，我們認(rèn)為：是時(shí)候重新審視可移植器官制造這一話題了。盡管道路仍然漫長且充滿挑戰(zhàn)，但這一目標(biāo)已經(jīng)不再是純粹的科幻場(chǎng)景。

圖9 器官工程：從形似到神似

為邁向這一目標(biāo)，我們首先要關(guān)注的是：如何實(shí)現(xiàn)更仿生的設(shè)計(jì)、更精確的打印以及更活性的墨水。鑒于當(dāng)前制造能力的局限性，仿生設(shè)計(jì)需要與工程實(shí)施能力相匹配；同時(shí)，對(duì)更高層次仿生學(xué)的追求也將不斷推動(dòng)制造技術(shù)的進(jìn)步，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的打印效果。此外，作為整個(gè)技術(shù)體系的基石，生物墨水的性能亦需持續(xù)優(yōu)化，未來研究應(yīng)聚焦于如何結(jié)合人工智能手段，加速生物墨水的迭代，從而設(shè)計(jì)出匹配不同組織器官發(fā)育過程的智能響應(yīng)型生物墨水。

在器官再造的基礎(chǔ)研究中，神經(jīng)化及血管化的成功構(gòu)建是一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，它對(duì)于保障大尺寸工程組織的活性至關(guān)重要，也是生物組織功能化的基本前提。然而，自然組織內(nèi)部的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)以及神經(jīng)末梢通常為微米尺度，而器官的整體尺寸要達(dá)到分米及以上尺度，這一由微觀至宏觀的跨尺度精確構(gòu)造過程，對(duì)制造技術(shù)提出了極高的要求。

在3D打印的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用路徑上，服務(wù)于細(xì)胞治療將成為未來的聚焦重點(diǎn)。當(dāng)前，干細(xì)胞治療主要通過直接注射細(xì)胞或細(xì)胞微球，但這種方式所呈現(xiàn)的細(xì)胞狀態(tài)與生物體內(nèi)的真實(shí)環(huán)境存在較大差異。相比之下，利用生物支架作為載體進(jìn)行干細(xì)胞精準(zhǔn)遞送，并通過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)引導(dǎo)并調(diào)控細(xì)胞行為，能夠促使細(xì)胞形成更接近真實(shí)狀態(tài)的“迷你組織”。這一策略有望實(shí)現(xiàn)從細(xì)胞治療向“迷你組織”治療的范式轉(zhuǎn)變，為臨床治療提供新的視角與路徑。

撰寫團(tuán)隊(duì)：西安交通大學(xué)賀健康教授；中國科學(xué)院吳成鐵研究員、阮長順研究員、顧奇研究員、白碩研究員；上交九院郝永強(qiáng)主任；哈爾濱工業(yè)大學(xué)吳洋教授；湖南大學(xué)韓曉筱教授；清華大學(xué)歐陽禮亮教授、熊卓教授、溫鵬教授、龐媛研究員；廣州醫(yī)科大學(xué)謝茂彬教授；寧波大學(xué)邵磊研究員；太原理工大學(xué)聶晶教授；中南大學(xué)帥詞俊教授；四川大學(xué)周長春研究員；香港理工大學(xué)趙昕教授；華南理工大學(xué)施雪濤教授；東華大學(xué)游正偉教授；西北工業(yè)大學(xué)汪焰恩教授。浙江大學(xué)尹俊研究員、周竑釗研究員、馬梁教授、俞夢(mèng)飛研究員、傅佳寅研究員、賀永教授、楊華勇院士。

閱讀原文：https://doi.org/10.1631/bdm.2400309，與中國頂尖實(shí)驗(yàn)室同步前沿動(dòng)態(tài)。