3D打印技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀

作者：小泥沙

近年來，3D打印技術(shù)在藥物制劑打印方面取得了一定的成果，其中片劑、緩控釋制劑和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)等方面成為研究熱點(diǎn)。2015年8月，由 Aprecia 公司設(shè)計(jì)的第一個3D打印藥物 Spritam( 左乙拉西坦) 速溶片被 FDA 批準(zhǔn)上市。該藥物基于其公司開發(fā)的 ZipDose 3D打印技術(shù)平臺制得，利用 ZipDose 技術(shù)制備的左乙拉西坦速溶片具有多孔特性，在水中的擴(kuò)散程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)的片劑，且只需要一小口水即可溶化。

目前，在制劑領(lǐng)域中使用的3D打印技術(shù)主要有熔融沉積成型（FDM）技術(shù)、選擇性激光燒結(jié)（SLS）技術(shù)、立體光刻（SLA）技術(shù)及熱噴墨打?。═IJ）技術(shù)。其中FDM 技術(shù)在制劑領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛，商業(yè)化的 FDM 打印機(jī)和打印軟件多用于片劑及緩、控釋制劑的制備。

3D打印制劑的藥用輔料
3D打印固體制劑的基本原理是熔融擠出，沉積成型，但是并不是所有的熔融原料都適用藥用制劑中。3D打印藥物制劑中的擠出耗材必須是人體食入無害或容易被人體排泄的，所以對材料的要求比較高。常見的有共聚維酮VA64和AffinisolTM15混合物、羥丙基甲基纖維素、聚己內(nèi)酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和聚乙烯醇（PVA）。

共聚維酮是一種水溶性高分子樹酯，為白色粉末，無臭無味，可溶于水、乙醇及無水醇類等非極性溶劑，具有良好的粘結(jié)性、成膜性，同時具有不錯的表面活性。有學(xué)者使用共聚維酮 VA64和AffinisolTM15、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物等不同的聚合物和藥物混合進(jìn)行熱熔擠出，制備可用于打印的材料，結(jié)果表明使用共聚維酮VA64和AffinisolTM15進(jìn)行1:1混合為3D打印和快速藥物釋放的合適聚合物系統(tǒng)。

羥丙基甲基纖維素（HPMC）安全無毒，常用于藥物制劑過程的輔料。以羥丙基甲基纖維素為主要輔料加以Soluplus與主藥進(jìn)行混合，進(jìn)行熔融擠出，制備出用于打印藥物的耗材并打印成為控釋片，具有光滑的表面和緊密的結(jié)構(gòu)。

聚己內(nèi)酯是一種新型樹脂，具有良好的生物相容性和生物降解性?，F(xiàn)多用于可控釋藥物載體和醫(yī)用手術(shù)縫合線。用聚己內(nèi)酯作為主要聚合化合物制備裝有聚合納米膠囊的3D打印片劑，發(fā)現(xiàn)納米技術(shù)和3D打印技術(shù)的結(jié)合可以將優(yōu)勢結(jié)合在一起，使用個性化的制造方法來定制藥物釋放和劑量，以及使用納米級控制藥物釋放速率。

乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）是新型環(huán)保塑料發(fā)泡材料，無毒性。使用不同規(guī)格的EVA作為主要輔料加入主藥進(jìn)行熱熔擠出，對擠出的線材進(jìn)行掃描電鏡（SEM）、紅外光譜（IR）、差示掃描量熱法（DSC）、X射線衍射（PXRD）、體外藥物釋放等方法分析和研究擠出材料和打印出的固體制劑中API的晶型情況、釋放速率。發(fā)現(xiàn)得到的藥物更容易從纖維表面釋放，在其外部區(qū)域形成孢子。

聚乙烯醇（PVA）是高分子有機(jī)物，對人體無毒，無副作用，具有良好的生物相容性，在藥物制劑研究中，可制備用于眼部的水溶性凝膠。其水性凝膠在眼科、傷口敷料和人工關(guān)節(jié)方面有廣泛應(yīng)用，同時，聚乙烯醇薄膜在藥用膜，人工腎膜等方面也有使用。使用HME（熱熔擠出）成功制備了含布地奈德的纖維，其纖維中的布地奈德載荷遠(yuǎn)高于通過酒精溶液增容所實(shí)現(xiàn)的載荷。通過TGA分析和DSC數(shù)據(jù)證實(shí)布地奈德在HME期間不會降解。

3D打印與藥物制劑
相比于 3D打印技術(shù)在藥物合成的應(yīng)用，商品化的 3D打印機(jī)和已有的軟件更加適用于藥物制劑的制備，尤其是片劑和緩控釋制劑的制備。采用 3D打印技術(shù)制備藥物與傳統(tǒng)制備方法相比具有以下幾種顯著的優(yōu)點(diǎn)：①成形速度快；②能夠?qū)崿F(xiàn)多種材料精確成形和局部微細(xì)控制；③原料無浪費(fèi)；④生產(chǎn)更加精準(zhǔn)。制藥技術(shù)與 3D打印技術(shù)結(jié)合有望實(shí)現(xiàn)藥品按需"現(xiàn)做現(xiàn)賣"。在未來，醫(yī)生可以根據(jù)診斷情況為患者開具數(shù)字化的處方，并將處方信息簡化為一個條碼，患者可以持處方信息條碼通過 3D打印機(jī)打印藥物，最后服藥治療。使用3D打印機(jī)制備藥品，能夠?qū)崿F(xiàn)藥品按需制備，使藥品的生產(chǎn)更加精準(zhǔn)，有望減少甚至取消藥品庫存，從而解決藥品儲存問題。

3D打印與新藥研發(fā)
新藥研發(fā)可以體現(xiàn)國家醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力，它的研究狀況直接影響到國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展。在新藥的研發(fā)中，由于動物模型和人體組織之間的差異導(dǎo)致了很多晚期階段的藥物臨床試驗(yàn)失敗，針對這一問題，有研究人員采用在體外構(gòu)建更接近體內(nèi)復(fù)雜組織以及將組織模型用于新藥篩選和藥物實(shí)驗(yàn)來解決。然而，利用傳統(tǒng)方法構(gòu)建活體器官組織模型是十分困難的，隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，利用 3D打印技術(shù)能夠打印出活體器官，如肝 臟、血管等，將3D打印技術(shù)打印的活體器官應(yīng)用于新藥篩選和藥物實(shí)驗(yàn)，將有利于推動新藥的創(chuàng)制，為新藥的研發(fā)提供全新的方法。

3D打印與中醫(yī)藥
根據(jù)中醫(yī)"整體觀念"及"辨證論治"理論，中醫(yī)師在疾病治療過程中會綜合考慮患者的病情、體質(zhì)等情況進(jìn)行用藥，而傳統(tǒng)中藥湯劑、片劑、散劑、顆粒劑等劑型存在煎煮、攜帶不便、口感欠佳、患者服用劑量較大、揮發(fā)油等有效成分損失及藥物溶出速率無法控制等問題，在一定程度上限制了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展。3D打印可根據(jù)中藥處方進(jìn)行數(shù)字化設(shè)計(jì)，使處方劑量精準(zhǔn)化，提升制劑中揮發(fā)油的穩(wěn)定性，更好地控制有效成分在體內(nèi)的釋放速率，滿足不同患者的用藥需求，發(fā)揮更好的療效。

將3D打印技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑的制備過程中，可以解決傳統(tǒng)制劑需要加入大量輔料、造粒、干燥、加壓、滾圓等工藝的問題，而且可實(shí)現(xiàn)中藥的個體化給藥；采用 3D打印技術(shù)可將經(jīng)過處理后的貴重藥材，根據(jù)分裝劑量要求，按照設(shè)計(jì)好的三維圖形打印成適宜的立體形狀，有望解決原本不易分劑量使用貴重藥材的問題；將中藥揮發(fā)油封裝于 3D打印噴頭中，根據(jù)設(shè)定好的程序和三維圖形，直接打印于片劑中心，可減少藥物的揮發(fā)，增加藥物的穩(wěn)定性、保證療效。

3D打印制藥和傳統(tǒng)制藥是相輔相成的，兩者呈互補(bǔ)關(guān)系。一方面，傳統(tǒng)制藥經(jīng)過長時間的實(shí)踐，已經(jīng)漸趨成熟，在產(chǎn)業(yè)化和規(guī)?；矫嬗兄锰飒?dú)厚的優(yōu)勢。而另一方面，3D打印作為一種新興的技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)多種材料精確成形和局部微細(xì)控制，具有更精準(zhǔn)的特點(diǎn)， 能在一些特殊的治療上起到傳統(tǒng)藥品無法比擬的效果。但是，3D打印技術(shù)在藥學(xué)中的應(yīng)用還處于初期階段，仍面臨著許多問題。不過相信在科研人員的不懈努力下，這些問題將迎刃而解，3D打印技術(shù)與藥學(xué)的結(jié)合，將成為未來發(fā)展的新趨勢，3D打印藥品的普及也指日可待。

參考文獻(xiàn)：      
[1] 劉冬涵, 梁軍, 羅菊元, et al. 3D打印技術(shù)在制劑工藝中的研究進(jìn)展與應(yīng)用[J]. 中草藥, 2019(17).      
[2] 趙洪嶺, 王琛, 高俊冬, et al. 3D打印制劑的藥用輔料研究進(jìn)展[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志, 2019, 6(03):200-201.      
[3] 陳國寧,舒花,余佩,羅智敏,杜瑋,常春,傅強(qiáng). 3D打印技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域研究中的應(yīng)用[J]. 中國藥學(xué)雜志(16期):1353-1359.

作者簡介
小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。