【解析】3D打印在神經(jīng)外科中的應(yīng)用進展

3D打印技術(shù)是利用計算機的數(shù)字化三維成像結(jié)合現(xiàn)代高新技術(shù)連續(xù)打印的一項新的應(yīng)用技術(shù)。這項新技術(shù)已應(yīng)用于人類的生產(chǎn)、生活以及一些工業(yè)領(lǐng)域。3D打印技術(shù)通過分層加工、疊加成型以及逐層增加來塑化模擬實體的特性，使其在高精度、高難度以及高度復(fù)雜的個體化過程中顯示出獨特的優(yōu)越性。目前醫(yī)學(xué)發(fā)展逐漸趨向于精準化治療，3D打印技術(shù)大大優(yōu)于傳統(tǒng)工業(yè)，尤其是在植入物的制造、體外模擬、組織修復(fù)及器官移植等方面，表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。隨著3D打印器官、細胞以及骨骼等技術(shù)的成功，3D打印技術(shù)將成為醫(yī)學(xué)界的神器。本文就目前3D打印在神經(jīng)外科中的應(yīng)用和進展做一綜述。

一、3D打印與顱骨缺損修補
在顱骨缺損的修復(fù)手術(shù)中，自體骨移植為首選治療方法。然而，自體骨的可用性又受限于顱骨缺損的大小、供體部位等因素。自3D打印應(yīng)用于醫(yī)學(xué)以來，在神經(jīng)外科領(lǐng)域最早應(yīng)用于顱骨缺損的修補。材料的選擇是當前3D打印技術(shù)在該領(lǐng)域中應(yīng)用和發(fā)展的瓶頸。目前應(yīng)用于3D打印的主要植入材料包括聚乳酸、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯以及聚乙二醇共混物等，其中聚乳酸和丙烯腈－丁二烯－苯乙烯的使用最為廣泛。

應(yīng)用于人體時，需要采用對人體組織幾乎無免疫原性的材料，因而對材質(zhì)的性質(zhì)和來源與生物特性之間的關(guān)系需進行深入的研究。目前作為研究熱點之一的聚醚醚酮(polyetheretherketone，PEEK)已經(jīng)應(yīng)用于脊柱外科、神經(jīng)外科以及頜面外科等領(lǐng)域，且均表現(xiàn)出良好的物理、化學(xué)以及生物學(xué)性能。PEEK復(fù)合材料具有良好的骨誘導(dǎo)性和抗菌能力。以PEEK為基礎(chǔ)的材料正被研發(fā)，將進一步用于骨和軟骨的更換，以及其他專業(yè)領(lǐng)域。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和審美學(xué)高速發(fā)展，越來越要求外科醫(yī)生通過科技手段來完成人體缺損后的重建與美容。對于大面積顱骨缺損以及前額、眉弓輪廓和顴弓等面部器官缺損的患者，采用傳統(tǒng)材料進行手術(shù)修補后極易造成雙側(cè)的不對稱，嚴重影響患者的人際社會交往。3D打印將在顱骨缺損修復(fù)的同時，增加患者術(shù)后的美觀性。

3D打印技術(shù)的發(fā)展使定制的三維鈦基復(fù)合材料植入顱骨重建成為可能。Mendez等[5]使用3D打印技術(shù)修補顱骨缺損，術(shù)中植入物吻合無死角，充分展示了三維鈦基復(fù)合材料植入物重建顱骨缺損的優(yōu)勢。

二、3D打印與中樞神經(jīng)系統(tǒng)體外模擬系統(tǒng)

3D打印技術(shù)在神經(jīng)外科最具前景的應(yīng)用之一為體外醫(yī)學(xué)模型。與傳統(tǒng)模型不同，3D打印模型可選擇各種活體細胞、特質(zhì)生物材料以及凝膠等混合材質(zhì)，從而達到高度仿真水平。眾所周知臨床神經(jīng)外科手術(shù)的學(xué)習(xí)曲線比較陡直，而一套完整的可用于提升醫(yī)生技術(shù)的體外醫(yī)學(xué)模擬系統(tǒng)將會在很大程度上改善我國的醫(yī)療水平。例如，腦室外引流術(shù)(external ventricular drain，EVD)是神經(jīng)外科最常見的手術(shù)，而初學(xué)者往往難以準確把握穿刺角度，需要多次穿刺，故易出現(xiàn)并發(fā)癥。

3D打印技術(shù)具有高度數(shù)字化模擬程序以及材質(zhì)可重復(fù)利用性的特點，展現(xiàn)出極大地優(yōu)越性，能夠順利解決上述問題。美國密歇根大學(xué)的Tai等利用3D打印技術(shù)開發(fā)了一套模擬EVD的訓(xùn)練系統(tǒng)，受到廣泛認可。利用3D打印技術(shù)擬定術(shù)前操作計劃，包括分割顱骨、大腦功能區(qū)，確定腫瘤血供來源、植骨術(shù)區(qū)，能更有效、安全、精確地進行手術(shù)操作并規(guī)避風(fēng)險。3D打印提供了一個更具綜合效益的方法來創(chuàng)建手術(shù)模型，并可提高術(shù)中的安全性、手術(shù)精度以及各種顱頜面等重建手術(shù)的術(shù)后整體效果�，F(xiàn)從以下幾個角度對3D打印在中樞神經(jīng)系統(tǒng)體外模擬系統(tǒng)中的應(yīng)用進行論述。

1．3D打印在顱內(nèi)動脈瘤治療中的應(yīng)用：
目前對于顱內(nèi)動脈瘤的治療已有多種方法，但選擇治療方法的標準仍是以患者的利益為中心。神經(jīng)外科醫(yī)生術(shù)前通過CT、MRI來判斷顱內(nèi)動脈瘤患者的病情，例如依據(jù)腦池CT來了解視神經(jīng)交叉前間隙的大小及其與動脈瘤的關(guān)系；根據(jù)MRI影像中視神經(jīng)的長度，視交叉的部位、是否移位以及海綿竇區(qū)硬腦膜環(huán)等分析鞍區(qū)多發(fā)性動脈瘤的相互關(guān)系。然而，由于這些評估基于二維圖像，加之各種參數(shù)之間的干擾，因而難以準確分析病情。三維圖像的集成則解決了這個問題。

3D打印的顱內(nèi)動脈瘤模型具有空間直觀性，故而非常有助于術(shù)前手術(shù)的精確設(shè)計。這一模型給神經(jīng)外科醫(yī)生提供了更多的治療計劃和備用方案，以及可供練習(xí)操作的平臺。Ryan等用3D打印及相關(guān)技術(shù)重建了顱內(nèi)動脈瘤模型。Thawani等利用3D打印技術(shù)開發(fā)了顱內(nèi)動脈瘤夾閉術(shù)模型。該研究充分表明，3D打印模擬能更好地保障顱內(nèi)動脈瘤患者術(shù)中的安全。顱內(nèi)動脈瘤模型的顱骨和血管樹具有高度仿真模擬和觸覺特性。利用該模型可清晰地顯示手術(shù)空間，為術(shù)前模擬、術(shù)中操作以及初學(xué)者練習(xí)動脈瘤夾閉手術(shù)提供了良好的平臺。3D打印的顱內(nèi)動脈瘤可反復(fù)夾持20次，并無破損。3D打印將提供一個充滿活力的學(xué)習(xí)環(huán)境，使醫(yī)生有更多的手術(shù)訓(xùn)練和準備機會。

2．3D打印在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤評估中的應(yīng)用：
按照2009年國際癌癥登記協(xié)會公布的資料，全球原發(fā)性腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率占全身各部位腫瘤的1.4%，在全身惡性腫瘤引起的死亡中占2.4%，且整體上仍呈現(xiàn)上升趨勢。2012年發(fā)布的《中國腫瘤登記年報》顯示，在全身惡性腫瘤造成的死亡中，腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤排在第9位。顱內(nèi)腫瘤外科治療的理想結(jié)果是在全切除腫瘤的同時，大腦的原始功能不受影響，甚至修復(fù)因腫瘤擠壓或腦水腫對腦功能的影響，這就要求術(shù)中能有效避免損傷神經(jīng)、血管以及功能區(qū)。三維圖像的集成將改變目前采用CT、MRI圖像來評估復(fù)雜功能區(qū)手術(shù)問題的現(xiàn)狀，解決基于二維圖像和各種參數(shù)之間的干擾帶來的問題，精確劃分功能區(qū)界限。

根據(jù)各種組織如顱骨、血管、腫瘤以及視神經(jīng)的灰度等參數(shù)，利用3D打印軟件以不同的顏色和材料可視化打印病變實體模型，可使術(shù)者全方位地了解病變周圍情況，進一步制定手術(shù)治療方案。數(shù)字圖像模擬顱內(nèi)腫瘤、血管以及神經(jīng)傳導(dǎo)束融合創(chuàng)建的3D打印模型可清晰展示腫瘤與傳導(dǎo)束的空間關(guān)系，指導(dǎo)手術(shù)并減少手術(shù)風(fēng)險，同時提高手術(shù)技巧，增加術(shù)者的信心并縮短手術(shù)時間。Spottiswoode創(chuàng)建了一個3D打印模型，能夠顯示功能區(qū)和腫瘤相對于腦表面的位置、特征以及重要的毗鄰結(jié)構(gòu)，平均誤差<0.5 mm。這項研究表明，3D顱腦模型在構(gòu)建顱骨、血管、神經(jīng)傳導(dǎo)束以及大腦組織結(jié)構(gòu)方面具有保真性。Vakharia等通過CT、MRI掃描測量得到多項解剖數(shù)據(jù)，利用3D打印創(chuàng)建一個顱底三維模型，分辨率可達0.254 mm，遠可滿足對壁骨保真性及術(shù)中操作的需求。3D打印的頭骨所提供的信息量與實際生理病理解剖一致，充分體現(xiàn)其高度保真性。

3．3D打印在神經(jīng)內(nèi)鏡、活檢技術(shù)中的應(yīng)用：
神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)自1910年應(yīng)用于神經(jīng)外科疾病的診治已歷時100多年，如今已成為神經(jīng)外科微創(chuàng)領(lǐng)域不可或缺的治療手段。神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)近30年才得到快速發(fā)展，所涉及的技術(shù)不同于常規(guī)神經(jīng)外科，腦室內(nèi)窺鏡技術(shù)具有一定的難度。根據(jù)患者的影像學(xué)數(shù)據(jù)，使用3D打印技術(shù)創(chuàng)建病變結(jié)構(gòu)的解剖模型，有利于術(shù)前評估手術(shù)入路和療效，也為年輕醫(yī)生提供了學(xué)習(xí)的平臺。目前，神經(jīng)內(nèi)鏡下第三腦室底造瘺術(shù)已成為治療梗阻性腦積水的首選治療方式。Waran等基于松果體腫瘤患者的圖像數(shù)據(jù)，利用3D技術(shù)打印出腦積水訓(xùn)練模型。該模型在適當張力下以流體填充腦室系統(tǒng)，已被用于神經(jīng)內(nèi)鏡下第三腦室底造瘺術(shù)以及腦室穿刺過程各步驟的定性評估，并具有較好的易用性和實用性。利用3D打印模型進行內(nèi)鏡活檢，并集成導(dǎo)航腦室鏡檢查，無疑將是神經(jīng)外科的又一福音。

神經(jīng)內(nèi)鏡培訓(xùn)目前仍是一個長期的、漸進性的培養(yǎng)過程。3D打印模型提供了一個逼真的模擬環(huán)境下的程序，允許以一個安全、有效的標準化的方式進行內(nèi)鏡教學(xué)。目前在高齡顱內(nèi)腫瘤患者中，進行立體定向術(shù)前活檢進一步評估手術(shù)價值的病例逐年增加，但術(shù)后腫瘤周圍出血或遲發(fā)性出血等并發(fā)癥仍是該手術(shù)的最大瓶頸。而3D打印作為一種有效的解決方法，將給未來精準醫(yī)學(xué)治療做出巨大貢獻。

4．3D打印在脊柱外科中的應(yīng)用：
作為神經(jīng)外科疾病譜之一的脊柱脊髓腫瘤，其發(fā)生率和檢出率逐年增加。對于脊髓腫瘤，目前手術(shù)仍以后入路為主，術(shù)中需咬除棘突和椎板，并切除韌帶和周圍軟組織。特別是對于多節(jié)段的復(fù)雜性腫瘤合并脊柱畸形的患者，其術(shù)中所引起的骨質(zhì)破壞可導(dǎo)致術(shù)后脊柱的穩(wěn)定性降低。3D打印技術(shù)不僅能個體化定制內(nèi)固定導(dǎo)板、確定髓釘?shù)闹睆胶烷L度，而且能根據(jù)患者的具體情況定制術(shù)后的個體化支具。脊柱椎弓根為髓釘?shù)闹踩胪�路，毗鄰脊髓、神�?jīng)根以及動脈等重要結(jié)構(gòu)，其置入位置、角度偏移時不僅會損傷周圍重要結(jié)構(gòu)，而且其內(nèi)固定系統(tǒng)強度將會降低，從而導(dǎo)致術(shù)中大出血、術(shù)后偏癱以及內(nèi)固定松動等一系列并發(fā)癥。

目前關(guān)于脊柱的3D打印技術(shù)已相對成熟，針對脊柱畸形等復(fù)雜疾病的報道也較多[26,27,28]。一些學(xué)者認為，運用3D打印技術(shù)重建脊柱三維模型，設(shè)計術(shù)中釘?shù)�、制定釘�(shù)缹?dǎo)板，能精確把握置釘位置、方向以及角度，使術(shù)中操作得心應(yīng)手。尹一恒等利用3D打印技術(shù)，以不同顏色的骨結(jié)構(gòu)和椎動脈，制作了因顱底凹陷癥、寰樞椎脫位需要行后入路內(nèi)固定術(shù)的術(shù)前模型，對螺釘置入方法進行了研究，探討了可行方案和理想的切入點，避免了周圍重要結(jié)構(gòu)的損傷。

術(shù)后隨訪結(jié)果表明，3D打印模式能充分提供骨結(jié)構(gòu)異常和椎動脈路徑的信息，有助于制定手術(shù)策略，設(shè)計釘?shù)�，從而避免椎動脈和脊髓損傷。該技術(shù)目前已得到推廣。Mao等和Yang等]術(shù)前利用計算機設(shè)計的復(fù)雜重度脊柱畸形患者3D模型指導(dǎo)實際手術(shù)過程，術(shù)后脊柱側(cè)凸角度得到明顯改善，且未出現(xiàn)嚴重的脊髓或較大血管損傷等并發(fā)癥。3D打印骨骼(頸椎椎間融合器、人工椎體)已進入臨床階段，但其經(jīng)濟承受度和普及問題仍需進一步解決。3D打印輔助治療可促進精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在脊柱外科具有術(shù)中定位準確、迅速、受患者體位影響小、置釘精確度較高以及軟組織剝離少等優(yōu)點，從而被大多數(shù)臨床醫(yī)生認可。

三、3D打印與神經(jīng)組織器官
人體器官由上皮組織、肌肉組織、神經(jīng)組織以及結(jié)締組織組合而成。組織學(xué)的發(fā)展不僅極大促進了生理學(xué)、病理學(xué)的發(fā)展，也奠定了機體宏觀與微觀結(jié)構(gòu)之間相互轉(zhuǎn)換的研究基礎(chǔ)。組織器官打印利用計算機輔助將細胞負載到生物材料作為模塊，進一步組裝成功能器官。細胞負載目前已實現(xiàn)，而賦予其功能特性仍面臨三大技術(shù)挑戰(zhàn)，即細胞技術(shù)(涉及干細胞技術(shù)和功能細胞在臨床的應(yīng)用)、生物制造技術(shù)(包括結(jié)合具有功能的生物材料的細胞)以及體內(nèi)整合的技術(shù)(涉及免疫排斥、細胞整合以及整合后的結(jié)構(gòu)、功能完整性)。功能器官的實現(xiàn)高度依賴于干細胞技術(shù)。干細胞可分化成器官的特異性細胞，經(jīng)過特定的融合技術(shù)完成目的器官，但仍需要一個可控的誘導(dǎo)分化過程，使得目的器官與所需特異表型一致，并減少移植后排斥反應(yīng)。整合技術(shù)的另一關(guān)鍵點是血管網(wǎng)絡(luò)的整合。如無血管生成，則三維工程化的組織或器官不能獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，無法進行氣體交換和廢物排泄，進而不能體現(xiàn)出成熟的功能。

另外，針對細胞在打印過程中受到剪切力作用而造成細胞和DNA損傷的問題，目前所研究的微流控通道可模擬人體環(huán)境、促進灌注，從而提升細胞活力。生物制造領(lǐng)域的水凝膠制劑也促進了3D器官打印的進一步發(fā)展。2006年Boland等[30]將牛血管內(nèi)皮細胞和藻酸鹽水凝膠同步打印形成具有一定生物活性的微血管結(jié)構(gòu)，為以后的工作奠定了一定基礎(chǔ)。Rosenzweig等利用誘導(dǎo)軟骨干細胞和髓核(髓)細胞在3D打印的丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物和聚乳酸支架上制備出大量的蛋白多糖和Ⅱ型膠原。

該研究表明，3D打印的組織支架結(jié)構(gòu)能很好地模仿自然組織結(jié)構(gòu)組合，誘導(dǎo)細胞爬行修復(fù)。目前將細胞分層負載到人工合成支架上，繼之誘導(dǎo)細胞生長和組織之間的有序融合從而完成器官的復(fù)制已取得一定成功。然而，目前大多數(shù)現(xiàn)有的支架并不能目的性地誘導(dǎo)和控制細胞生長，實現(xiàn)理想的微型架構(gòu)和宏觀組織結(jié)構(gòu)。目前開發(fā)的人體器官芯片(organ-on-a-chip)工程采用活體組織模仿人體器官的構(gòu)造，在血－腦屏障、肺和腸已建模成功，這些系統(tǒng)最終將更好地幫助我們了解人體器官和疾病的發(fā)生機制，并替代受損的病變器官，從而走向個性化醫(yī)學(xué)治療。神經(jīng)元一直被認為是不可能再生的，而如今研究者已找到有效的方法來促使神經(jīng)元再生。這一研究若能成功推進到臨床，預(yù)計每年將幫助20萬患者。盡管3D打印技術(shù)在各個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有很好的前景，但是至其真正應(yīng)用于臨床仍需要長期的探索過程。

四、3D打印的發(fā)展前景
3D打印作為一項新興技術(shù)提供了一種獨特的手段，可直接復(fù)制患者的具體病癥。大數(shù)據(jù)表明，目前模型使用度為患者感知(85.00%)、教學(xué)(94.44%)、學(xué)習(xí)(100.00%)、外科培訓(xùn)(95.00%)以及術(shù)前規(guī)劃(95.00%)。不遠的將來3D打印可能被應(yīng)用于人體器官、組織移植。目前3D打印雖然顯示出良好的應(yīng)用前景，但實現(xiàn)這一愿景仍需克服3D打印過程中的種種問題。

編輯：南極熊
作者：郭東亮 ， 魏堯 ， 郭建忠