用于生物打印功能性微血管的生物力學(xué)與力學(xué)生物學(xué)設(shè)計(jì)

來源：EFL生物3D打印與生物制造

功能性微血管對(duì)體外組織構(gòu)建至關(guān)重要，可確保氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物的有效運(yùn)輸，并支持組織穩(wěn)定所需的旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)。近年來，直接和間接3D生物打印技術(shù)的進(jìn)步為構(gòu)建復(fù)雜血管網(wǎng)絡(luò)提供了有前景的解決方案，然而從微血管的形狀打印到功能形成的過程涉及生物墨水力學(xué)性能、力學(xué)微環(huán)境以及內(nèi)皮細(xì)胞和支持細(xì)胞的力學(xué)生物學(xué)的動(dòng)態(tài)變化。來自北京航空航天大學(xué)樊瑜波教授/劉肖教授團(tuán)隊(duì)綜述了生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)原理如何整合到生物打印過程中以開發(fā)生功能性微血管網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展，探討了打印前基于這些原理的頂層設(shè)計(jì)方法、打印過程中生物墨水的生物力學(xué)設(shè)計(jì)以及打印后動(dòng)態(tài)力學(xué)環(huán)境對(duì)新生血管形成多個(gè)階段的調(diào)控等當(dāng)前進(jìn)展，提出了通過整合生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)原理優(yōu)化生物墨水、生物打印過程和動(dòng)態(tài)細(xì)胞外力學(xué)微環(huán)境，可推動(dòng)功能性體外微血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)展的觀點(diǎn)，相關(guān)工作以“Biomechanical and mechanobiological design for bioprinting functional microvasculature”為題發(fā)表在《Applied Physics Reviews》上。

研究?jī)?nèi)容
1. 生物打印功能性微血管的生物力學(xué)與力學(xué)生物學(xué)設(shè)計(jì)示意圖，展示了將生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)原理整合到生物打印過程的整體框架，包括打印前基于生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)的頂層設(shè)計(jì)、打印過程中生物墨水的生物力學(xué)設(shè)計(jì)以及打印后動(dòng)態(tài)力學(xué)環(huán)境對(duì)微血管再生、形態(tài)發(fā)生和成熟等階段的調(diào)控。

圖1. 生物打印功能性微血管的生物力學(xué)與力學(xué)生物學(xué)設(shè)計(jì)示意圖。  

2. 預(yù)打印頂層設(shè)計(jì)工作流程示意圖，呈現(xiàn)了預(yù)打印階段的頂層設(shè)計(jì)方法，包括獲取高分辨率解剖結(jié)構(gòu)的生物力學(xué)設(shè)計(jì)和實(shí)現(xiàn)功能性微血管組織的力學(xué)生物學(xué)設(shè)計(jì)，涉及生物墨水流變特性、打印參數(shù)等生物力學(xué)因素，以及結(jié)合微流控和生物反應(yīng)器方法建立動(dòng)態(tài)細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境等力學(xué)生物學(xué)因素。

圖2. 預(yù)打印頂層設(shè)計(jì)工作流程示意圖。  

3. 用于制造微血管結(jié)構(gòu)的3D生物打印技術(shù)示意圖，列舉了多種3D生物打印技術(shù)，如同軸生物打印、嵌入式生物打印、激光燒蝕生物打印和數(shù)字光處理生物打印等，并展示了每種技術(shù)的工作原理和典型應(yīng)用場(chǎng)景，例如同軸生物打印用于快速精確制造空心管狀結(jié)構(gòu)，嵌入式生物打印實(shí)現(xiàn)全方位擠壓以構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

圖3. 用于制造微血管結(jié)構(gòu)的3D生物打印技術(shù)示意圖。  

4. 生物打印微血管的3D生物打印技術(shù)優(yōu)化案例圖，展示了不同生物打印技術(shù)在微血管構(gòu)建中的優(yōu)化案例，如同軸生物打印構(gòu)建可調(diào)單層和雙層空心管狀結(jié)構(gòu)，嵌入式生物打印通過犧牲生物墨水在支持基質(zhì)中制造復(fù)雜可灌注結(jié)構(gòu)，多材料擠壓生物打印構(gòu)建肝小葉結(jié)構(gòu)等。

圖4. 生物打印微血管的3D生物打印技術(shù)優(yōu)化案例圖。  

5. 用于生物打印微血管網(wǎng)絡(luò)的各種犧牲生物墨水示意圖，呈現(xiàn)了多種犧牲生物墨水的應(yīng)用案例，如碳水化合物玻璃、Pluronic F127、明膠和鎵等，展示了它們?cè)诖蛴∵^程中提供臨時(shí)支撐以及打印后選擇性去除以形成血管腔的過程和效果。

圖5. 用于生物打印微血管網(wǎng)絡(luò)的各種犧牲生物墨水示意圖。  

6. 支持浴中生物打印策略及應(yīng)用示意圖，展示了支持浴生物打印的策略和應(yīng)用，包括支持浴的組成（如流體凝膠和微粒）、流變特性（剪切稀化、屈服應(yīng)力行為和自修復(fù)）以及去除機(jī)制，例如使用明膠微凝膠作為支持浴打印復(fù)雜血管結(jié)構(gòu)并通過加熱去除。

圖6. 支持浴中生物打印策略及應(yīng)用示意圖。  

7. 生物打印噴嘴優(yōu)化與原位交聯(lián)案例圖，展示了生物打印過程中噴嘴設(shè)計(jì)優(yōu)化和原位交聯(lián)策略的案例，如基于模擬的直形和錐形噴嘴剪切應(yīng)力分布優(yōu)化，以及通過光固化或CaCl₂霧實(shí)現(xiàn)生物墨水的原位交聯(lián)以提高結(jié)構(gòu)保真度和細(xì)胞存活率。

圖7. 生物打印噴嘴優(yōu)化與原位交聯(lián)案例圖。  

8. 管腔內(nèi)皮化生物力學(xué)因素優(yōu)化案例圖，展示了管腔內(nèi)皮化過程中生物力學(xué)因素的優(yōu)化案例，包括微血管網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)（如分叉角度、曲率和血管直徑）、內(nèi)皮細(xì)胞種植條件（注射速度、密度和旋轉(zhuǎn)種植技術(shù)）以及剪切應(yīng)力和血流模式對(duì)內(nèi)皮化的影響。

圖8. 管腔內(nèi)皮化生物力學(xué)因素優(yōu)化案例圖。  

9. 流動(dòng)相關(guān)的力學(xué)因素調(diào)節(jié)微血管再生的起始過程的示意圖，展示了流動(dòng)相關(guān)的力學(xué)因素（如管腔流、跨壁流和間質(zhì)流）對(duì)微血管再生起始階段的調(diào)節(jié)作用，包括不同壁面剪切應(yīng)力水平對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和出芽的影響，以及間質(zhì)流方向和強(qiáng)度對(duì)出芽生長(zhǎng)的調(diào)控。

圖9. 流動(dòng)相關(guān)的力學(xué)因素調(diào)節(jié)微血管再生的起始過程的示意圖。  

10. 固體力學(xué)和幾何因素調(diào)節(jié)微血管再生的起始過程的示意圖，展示了固體力學(xué)和幾何因素（如基質(zhì)剛度、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和曲率）對(duì)微血管再生起始的調(diào)節(jié)作用，例如較軟基質(zhì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和網(wǎng)絡(luò)形成，各向異性表面控制 出芽方向，血管曲率影響血管生成出芽分布。

圖10. 固體力學(xué)和幾何因素調(diào)節(jié)微血管再生的起始過程的示意圖

11. 粘彈性和可塑性調(diào)節(jié)微血管再生起始示意圖，展示了基質(zhì)的粘彈性和可塑性對(duì)微血管再生起始的調(diào)節(jié)作用，如應(yīng)力松弛較快的基質(zhì)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散和侵襲，中等可塑性的水凝膠支持明確的微血管腔和分支形成。

圖11. 粘彈性和可塑性調(diào)節(jié)微血管再生起始示意圖。  

12. 流動(dòng)相關(guān)的力學(xué)因素調(diào)節(jié)微血管形態(tài)發(fā)生示意圖，展示了流動(dòng)相關(guān)的力學(xué)因素（如間質(zhì)流和管腔流）對(duì)微血管形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)作用，包括間質(zhì)流強(qiáng)度控制 sprout 伸長(zhǎng)率和方向，管腔流刺激血管重塑和網(wǎng)絡(luò)密度增加。

圖12. 流動(dòng)相關(guān)的力學(xué)因素調(diào)節(jié)微血管形態(tài)發(fā)生示意圖。  

13. 固體力學(xué)因素調(diào)節(jié)微血管形態(tài)發(fā)生示意圖，展示了固體力學(xué)因素（如基質(zhì)剛度）對(duì)微血管形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)作用，例如較軟基質(zhì)（0.9 kPa）比硬基質(zhì)（17.5 kPa）更有利于微血管網(wǎng)絡(luò)形成，以及血管形態(tài)發(fā)生過程中基質(zhì)剛度的動(dòng)態(tài)變化。

圖13. 固體力學(xué)因素調(diào)節(jié)微血管形態(tài)發(fā)生示意圖。  

14. 粘彈性和可塑性調(diào)節(jié)微血管形態(tài)發(fā)生示意圖，與圖片相關(guān)的主要內(nèi)容為展示了基質(zhì)的粘彈性和可塑性對(duì)微血管形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)作用，如動(dòng)態(tài)基質(zhì)的快速應(yīng)力松弛促進(jìn)整合素聚類和血管生成，中等可塑性水凝膠支持穩(wěn)定的微血管結(jié)構(gòu)形成。

圖14. 粘彈性和可塑性調(diào)節(jié)微血管形態(tài)發(fā)生示意圖。  

15. 調(diào)節(jié)微血管穩(wěn)定和成熟的力學(xué)因素示意圖，與圖片相關(guān)的主要內(nèi)容為展示了調(diào)節(jié)微血管穩(wěn)定和成熟的力學(xué)因素，包括壁面剪切應(yīng)力（如高 WSS 維持血管穩(wěn)定性，低 WSS 導(dǎo)致連接紊亂）、基質(zhì)剛度（較軟基質(zhì)維持屏障功能）和血管幾何結(jié)構(gòu)（分叉和 3D 曲率影響內(nèi)皮反應(yīng)）。

圖15. 調(diào)節(jié)微血管穩(wěn)定和成熟的力學(xué)因素示意圖。

研究結(jié)論
本研究探討了生物打印微血管網(wǎng)絡(luò)過程中生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)因素的作用。研究發(fā)現(xiàn)，將生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)原理整合到預(yù)打印設(shè)計(jì)、打印過程和打印后培養(yǎng)中，對(duì)開發(fā)功能性微血管網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要。預(yù)打印階段的頂層設(shè)計(jì)可指導(dǎo)功能性微血管網(wǎng)絡(luò)的制造，打印過程中優(yōu)化生物墨水和參數(shù)能確保細(xì)胞存活和結(jié)構(gòu)復(fù)制，打印后動(dòng)態(tài)力學(xué)微環(huán)境利于血管生成。此外，先進(jìn)計(jì)算建模、動(dòng)態(tài)力學(xué)因素控制、高分辨率多尺度生物打印及特定實(shí)體器官功能性微血管構(gòu)建是未來發(fā)展方向。本研究為生物打印功能性微血管網(wǎng)絡(luò)提供了思路，有望推動(dòng)組織工程和再生醫(yī)學(xué)發(fā)展。

文章來源：
https://doi.org/10.1063/5.0227692